當我們說到神經(jīng)退行性疾病，除了阿爾茨海默病，就是帕金森了。近年來帕金森發(fā)病人數(shù)暴漲，可是我們仍然對這種疾病近乎一無所知。

在所有的帕金森病例中，90%的疾病發(fā)病原因不明，被稱為特發(fā)性帕金森（iPD）；剩下的10%具有較為明確的遺傳基礎，表現(xiàn)出家族發(fā)病趨勢，其中LRRK2錯義突變是常染色體顯性遺傳帕金森病最常見的原因，患者LRRK2蛋白過量表達，這樣的病例占了整體病例的3%。[1,2]

不過實際上我們遠遠低估了LRRK2在帕金森病中的重要性！近期的《科學轉化醫(yī)學》刊登了匹茲堡大學研究者的新發(fā)現(xiàn)——無論是否突變，LRRK2都在帕金森病發(fā)展中有關鍵作用，無突變的特發(fā)性帕金森患者也存在LRRK2蛋白過度激活，神經(jīng)元細胞自噬功能受損，導致α-突觸核蛋白的異常積累，參與帕金森疾病發(fā)展[3]！

換句話說，無論是否存在LRRK2突變，帕金森患者可能都存在LRRK2蛋白過度活躍的問題，那么LRRK2抑制劑可能是治療帕金森病的好方法！

LRRK2是目前為止與帕金森關聯(lián)最大的單個基因，2004年才被研究者發(fā)現(xiàn)[4]。研究者認為，最常見的LRRK2錯義突變會導致LRRK2蛋白激酶過度活躍，這與帕金森的發(fā)病有關[5]。

LRRK2蛋白的作用底物是包含Rab10的一系列蛋白，這些蛋白在維持細胞內運輸、自噬等功能上有關鍵作用[6]，LRRK2則會抑制它們的功能。

不過LRRK2蛋白本身在細胞內表達量很低，如何在細胞精度上檢測它的活性是一大難點。

針對這個問題，匹茲堡大學研究者開發(fā)了一種新的檢測方法。LRRK2蛋白激活條件下，其蛋白序列Ser1292位點會發(fā)生磷酸化[7,8]；另一方面，和14-3-3蛋白結合會降低LRRK2的活性[9]。通過檢測這兩種信號，研究者就能夠間接地測定LRRK2蛋白的活性了。

從上至下：正常細胞/LRRK2突變細胞/LRRK2缺失細胞

用這種方法，研究者檢測了7名死于特發(fā)性帕金森的患者和8名相應年齡無帕金森死者的大腦。對照組大腦黑質的多巴胺神經(jīng)元中，Ser1292磷酸化和Rab10水平很低，14-3-3蛋白水平較高，說明對照組腦內LRRK2蛋白活性很低；而帕金森患者腦內Ser1292和Rab10信號分別是6倍和4倍，14-3-3蛋白卻只有對照組的五分之一，說明特發(fā)性帕金森患者腦內居然也存在LRRK2的過度激活！

LRRK2也在小膠質細胞中表達[10]。同樣，來自帕金森患者的小膠質細胞Ser1292信號水平是對照組的2倍。

可見帕金森患者Ser1292、Rab10信號增加，14-3-3信號降低，表示LRRK2活性增加

隨后研究者又檢測了兩種臨床常用的帕金森大鼠模型，魚藤酮導致的線粒體損傷模型[11]和hSNCA基因工程介導的α-突觸核蛋白過表達模型[12]。果然，這兩種模型鼠腦中均出現(xiàn)了LRRK2的過度激活！

那么具體是什么機制激活了LRRK2呢？

在這兩種動物模型中，都存在α-突觸核蛋白過表達，導致其形成寡聚體和磷酸化，而這兩種形式都會損傷線粒體的功能[13]，增加活性氧（ROS）的形成。研究者猜測，很有可能是活性氧激活了LRRK2！

為了驗證這個猜測，研究者用過氧化氫處理了正常基因型的細胞，結果顯示隨著過氧化氫劑量的增加，LRRK2蛋白果然被逐漸激活，而且使用抗氧化劑α-生育酚還可以阻斷這種激活作用！

那么，既然知道了特發(fā)性帕金森也存在LRRK2激酶激活的情況，LRRK2激酶抑制劑是不是可以延緩疾病的發(fā)展呢？

研究者給魚藤酮誘導期間的大鼠服用了LRRK2激酶抑制劑PF-360。魚藤酮顯著增加了大鼠腦內的LRRK2激酶活性，PF-360則有效地阻斷了這種誘導，而且還阻止了磷酸化α-突觸核蛋白的積累！

研究者進一步分析了α-突觸核蛋白積累的原因，發(fā)現(xiàn)大鼠腦內自噬的標志物Lamp1顯著降低，這與患者腦內檢測的結果是一致的，表明存在自噬功能障礙，這導致神經(jīng)元不能及時清除大腦“廢物”，造成α-突觸核蛋白的異常積累。

本研究的通訊作者J.T.Greenamyre博士在采訪中說道，“我們的研究結果表明，帕金森病的遺傳和環(huán)境因素都可以與LRRK2蛋白活性聯(lián)系起來。這是很重要的，因為正在為少數(shù)LRRK2突變患者開發(fā)的藥物，很可能會讓更多患者受益。”[14]

研究者們計劃下一步繼續(xù)探究，是否可以預防由LRRK2過度活躍導致的神經(jīng)變性，并確定將環(huán)境壓力因素與LRRK2激活聯(lián)系起來的機制。

去年年底，第一個LRRK2抑制劑1期臨床結束，試驗結果喜人[15]。期盼研究者快快搞清LRRK2的角色定位，或許多年不見進展的帕金森病，很快就要迎來新療法了~