2017年7月，我們?cè)?jīng)報(bào)道過(guò)哥倫比亞大學(xué)研究者發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究，研究者們發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白竟然可以作為抗原被自身免疫系統(tǒng)攻擊，這意味著帕金森病可能是一種自身免疫疾?。?/p>

其實(shí)就算不是自身免疫疾病，帕金森病也與廣泛的神經(jīng)炎癥脫不開(kāi)關(guān)系，但是免疫細(xì)胞到底在疾病中扮演什么樣的角色，我們還是不太清楚。

近期發(fā)表在《細(xì)胞·干細(xì)胞》雜志上的一項(xiàng)新研究找到了犯案“真兇”！德國(guó)弗里德里希亞歷山大大學(xué)（FAU）研究者們發(fā)現(xiàn)，帕金森患者大腦黑質(zhì)部存在大量的輔助T細(xì)胞17（Th17），而這些細(xì)胞分泌的白介素-17（IL-17）正是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵。在利用患者誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPSC）構(gòu)建的體外模型中，拮抗IL-17和其受體都能夠阻止神經(jīng)元的死亡[1]！

更令我們興奮的是，一種FDA已批準(zhǔn)的IL-17單抗藥物就能夠起到不錯(cuò)的神經(jīng)元保護(hù)作用，或許我們很快就能看到第一種能夠挽救帕金森患者神經(jīng)元的藥物了！

曾經(jīng)的教條認(rèn)為免疫細(xì)胞不能進(jìn)入神經(jīng)中樞，不過(guò)近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在病理狀態(tài)下外周的免疫細(xì)胞也可以進(jìn)入大腦，并引起神經(jīng)的退化[2]。例如在神經(jīng)退行性疾病中，T細(xì)胞可以穿過(guò)存在功能障礙的血腦屏障[3]，又或者可以通過(guò)腦底的脈絡(luò)叢“曲線深入”[4]。

為了搞清楚免疫細(xì)胞在大腦里到底做了啥，F(xiàn)AU研究者們對(duì)死于帕金森病的患者們的腦組織進(jìn)行了檢查。首先，毫不意外的是，中腦黑質(zhì)部神經(jīng)元數(shù)量大幅度減少，這是帕金森典型的病理特征。

不過(guò)奇怪的是，研究者在黑質(zhì)神經(jīng)元周?chē)业搅撕芏嗟腃D3+T細(xì)胞，是未患帕金森的同齡人大腦中的3倍！

PD神經(jīng)元存活較少，CD3+T細(xì)胞更多

不過(guò)呢CD3實(shí)際上是成熟T細(xì)胞的標(biāo)志，CD3+T細(xì)胞下面還是有很多種類，想要找到真正兇手，還需要繼續(xù)分析。

于是研究者們找到了10位癥狀較輕的帕金森患者（Hoehn-Yahr分級(jí)1-2），抽取他們的血樣，和另外10名性別、年齡一致的健康志愿者進(jìn)行對(duì)比。

檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕金森患者血液中分泌IL-17的Th17細(xì)胞顯著增加了！不過(guò)表達(dá)其他兩種關(guān)鍵的細(xì)胞因子，干擾素（IFN）和IL-4的兩種細(xì)胞倒是沒(méi)啥大變化。此外，還有一些與細(xì)胞死亡有關(guān)的T細(xì)胞亞型也增加了。

這個(gè)Th17細(xì)胞增加的特征，和自身免疫疾病也很像??！

Th17細(xì)胞顯著增加

看來(lái)這事兒可能和Th17有關(guān)！

研究者決定在細(xì)胞模型中模擬一下整個(gè)過(guò)程。他們?nèi)×艘恍┗颊吆椭驹刚叩钠つw細(xì)胞，重編程為iPSC，再誘導(dǎo)分化為中腦細(xì)胞，接著把這些細(xì)胞和同來(lái)源的T細(xì)胞共培養(yǎng)，神經(jīng)元細(xì)胞與T細(xì)胞比例和腦組織樣本一致。

結(jié)果呢？對(duì)照組神經(jīng)元細(xì)胞活得蠻好，帕金森組神經(jīng)元好多都死翹翹了！

研究者嘗試把兩組神經(jīng)元和T細(xì)胞交換共培養(yǎng)，結(jié)果也沒(méi)發(fā)生神經(jīng)元死亡慘劇，可見(jiàn)這種作用是限定于帕金森神經(jīng)元和帕金森T細(xì)胞之間的。

不同的比例下，PD神經(jīng)元都在T細(xì)胞攻擊下死掉了

研究者又取了帕金森神經(jīng)元和同源T細(xì)胞共培養(yǎng)物的上清液，分析其中的細(xì)胞因子。不用多說(shuō)，IL-17自然是表達(dá)量高高的，還有其他一些與帕金森有關(guān)的促炎因子，比如說(shuō)TNF-α、IL-6、IL-1b表達(dá)量也升高了。

同時(shí)，研究者還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有意思的現(xiàn)象——也不知道是不是為了“迎接”變多的IL-17，共培養(yǎng)之后的帕金森神經(jīng)元細(xì)胞中，IL-17受體的表達(dá)也增加了！研究者趕緊又確認(rèn)了一下患者的腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)元確實(shí)表達(dá)了更高的IL-17受體！

這下真相呼之欲出了，IL-17促進(jìn)神經(jīng)元表達(dá)IL-17受體，啟動(dòng)了細(xì)胞的死亡通路！如果真是這樣，那么抑制IL-17或IL-17受體的功能，就可以保護(hù)神經(jīng)元免糟死亡命運(yùn)了！

IL-17上調(diào)神經(jīng)元細(xì)胞的IL-17受體表達(dá)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果確實(shí)不讓研究者失望。添加了IL-17或IL-17受體的抗體之后，神經(jīng)元果然沒(méi)有受到T細(xì)胞攻擊了，死亡率和空白對(duì)照組差不多。

研究者還嘗試了一種市面上已有的IL-17單抗藥物蘇金單抗（sekukinumab），也能夠很大程度上減少神經(jīng)元的死亡！

蘇金單抗也能夠很大程度上挽救神經(jīng)元

截至2015年，全球有620萬(wàn)帕金森患者。而近年來(lái)帕金森發(fā)病率高企，根據(jù)研究者的預(yù)測(cè)，2040年患者總數(shù)將達(dá)到1420萬(wàn)人。

與如此嚴(yán)峻的發(fā)病情況相比，帕金森病的治療目前還比較單一，藥物研發(fā)也進(jìn)行得十分緩慢。如果真如研究者們的發(fā)現(xiàn)，帕金森病可以作為一種免疫疾病來(lái)治療，那么我們可觸及的治療手段又多了很多。

感謝科學(xué)家的不懈努力，我們每對(duì)疾病多了解一分，就離攻克它更近一步。