2017年12月24日，Eisai和Biogen宣布旗下阿爾茨海默?。ˋD）候選藥物，抗β淀粉樣原纖維抗體BAN2401在12個(gè)月的二期臨床試驗(yàn)中，未能達(dá)到主要終點(diǎn)。雖然研究者表示會(huì)繼續(xù)完成18個(gè)月的觀察，但大家心里都明白，又一款新藥倒在了AD面前。

這不是失敗的開(kāi)始，也遠(yuǎn)不是結(jié)束。

2018年1月，輝瑞宣布裁撤整個(gè)神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)管線，徹底放棄了AD這個(gè)天坑；2月，Merck的BACE抑制劑verubecestat三期臨床試驗(yàn)提前宣告失??；5月，強(qiáng)生的BACE抑制劑atabecestat因嚴(yán)重的副作用中止試驗(yàn)；6月，禮來(lái)與阿斯利康合作的同類(lèi)藥物lanabecestat同樣止步三期。

靶向β淀粉樣蛋白藥物屢屢失敗，研究者們不禁懷疑，這個(gè)理論，真的站得住腳嗎？

或許我們需要的只是再堅(jiān)持一下！

7月初，Eisai與Biogen宣布對(duì)BAN2401二期臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新分析，當(dāng)治療延長(zhǎng)至18個(gè)月，最高劑量組患者與安慰劑組相比，認(rèn)知衰退速度明顯放緩，腦內(nèi)β淀粉樣蛋白“由陽(yáng)轉(zhuǎn)陰”！本周三的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC2018）上，兩家企業(yè)公布了正式的數(shù)據(jù)，高劑量組中81%患者β淀粉樣蛋白水平顯著下降，認(rèn)知表現(xiàn)下降放緩30%[1]！

能夠看到Aβ藥物表現(xiàn)如此優(yōu)秀，真想大呼一聲有生之年！

BAN2401是一種抗β淀粉樣原纖維抗體，它可以有選擇地結(jié)合腦內(nèi)可溶性的Aβ原纖維，將其中和或清除，防止損傷神經(jīng)以及形成β淀粉樣蛋白沉淀。

本次二期臨床試驗(yàn)共納入了865名患者，分為6個(gè)劑量組，最高劑量組每隔雙周接受10mg/kg劑量的BAN2401注射，還有1組是安慰劑組[6]。研究采用PET掃描檢測(cè)患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白水平，Adcoms綜合認(rèn)知測(cè)試測(cè)定患者認(rèn)知。

鑒于Adcoms是一種新開(kāi)發(fā)的、針對(duì)早期患者較輕的認(rèn)知和功能障礙的評(píng)估量表[2]，這也是它首次應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，因此也有學(xué)者質(zhì)疑，所謂的“認(rèn)知衰退速度減緩30%”，到底在臨床上是什么意義呢，似乎很難評(píng)估。

研究者也采用其他量表對(duì)患者認(rèn)知水平進(jìn)行了評(píng)估。在臨床試驗(yàn)更加常用的阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知子量表（ADAS-Cog）中，與安慰劑組（n=247）相比，采用10mg/kg劑量、每隔雙周注射的高劑量組（n=161）患者表現(xiàn)出了47%的認(rèn)知衰退減緩，其實(shí)數(shù)據(jù)要比Adcoms更漂亮。不過(guò)在臨床癡呆評(píng)分（CDR）中，高劑量組也表現(xiàn)出了26%的下降，但是數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[3]

從數(shù)據(jù)來(lái)看，治療進(jìn)行到第6個(gè)月，患者的認(rèn)知衰退即有好轉(zhuǎn)，但是在第18個(gè)月才會(huì)表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

對(duì)患者腦部進(jìn)行的PET掃描提供了更有力的證據(jù)。所有參與者在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)都存在腦內(nèi)β淀粉樣蛋白斑塊，18個(gè)月后81%高劑量組患者斑塊基本消失，斑塊平均減少達(dá)到70%，最高能夠達(dá)到93%[4]！

Eisai首席醫(yī)學(xué)官LynnKramer認(rèn)為，采用PET技術(shù)也是試驗(yàn)成功的原因之一。較早的研究發(fā)現(xiàn)，許多參與者在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)腦內(nèi)并不存在β淀粉樣蛋白斑塊，自然也不涉及清除的問(wèn)題了[5]。

在靶向β淀粉樣蛋白沉淀的藥物中，常見(jiàn)名為淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）的副作用，可能引起腦水腫或出血，停藥即可解決。早期的安全性實(shí)驗(yàn)表明，BAN2401耐受性良好，副作用發(fā)生率比其他治療方法要更低。高劑量組中16%的患者因ARIA中止治療，安慰劑組則為6%。在所有參與者中，副作用的發(fā)生率不足10%。

Kramer聲稱(chēng)，“48例ARIA中，只有5例有MRI可以檢測(cè)的癥狀，其中只有2例表現(xiàn)出了外在的疾病表征。”[5]

這也帶來(lái)了另一個(gè)問(wèn)題。具有APOE4突變的AD患者，發(fā)生ARIA的幾率更高，因此一家監(jiān)管機(jī)構(gòu)曾要求研究者將APOE4+患者移出高劑量組，隨機(jī)分配到其他組別。

眾所周知，APOE4患者病情發(fā)展更加迅速，這或許會(huì)對(duì)研究結(jié)果帶來(lái)一些影響。

阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)館MariaCarrillo表示，我們應(yīng)當(dāng)對(duì)這項(xiàng)研究保持“謹(jǐn)慎樂(lè)觀”。

不過(guò)不管怎么說(shuō)，在二期臨床上同時(shí)實(shí)現(xiàn)減緩認(rèn)知衰退和清除β淀粉樣蛋白的候選藥物，BAN2401還是第一個(gè)。此外，Biogen還持有另一款備受期待的新藥aducanumab，一種β淀粉樣蛋白沉淀的單克隆抗體。該藥的兩項(xiàng)大型三期臨床預(yù)計(jì)2021年結(jié)束。

月初公布BAN2401可減緩早期AD患者疾病進(jìn)展后，Biogen股價(jià)一天之內(nèi)上漲19.6%，是14年來(lái)最大漲幅；Eisai則在兩天內(nèi)飆升40%[6]。

目前Eisai和Biogen已經(jīng)在著手與FDA溝通，準(zhǔn)備為BAN2401申請(qǐng)快速審批通道。

期待很快能有新藥面世，患者們已經(jīng)等得太久了。