奇點(diǎn)糕一直覺得，能戰(zhàn)勝那些最兇殘的癌癥，長(zhǎng)期存活的患者，可以說是上演了生命的奇跡。但奇跡，并不是每天都有的。冰冷的生存率數(shù)據(jù)，患者無助的眼神和家屬的哭泣，那些與癌癥有關(guān)的記憶實(shí)在太過于鮮活了……

不過奇點(diǎn)糕也覺得，現(xiàn)在同樣是個(gè)充滿希望的時(shí)代，因?yàn)榭傆谐晒屓讼采厦忌?。在今天的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，杜克大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布了一項(xiàng)重磅成果：溶瘤病毒PVSRIPO治療，對(duì)晚期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者效果出色，21%的患者存活期超過了3年，是傳統(tǒng)化療生存率的5倍[1]！

一發(fā)入魂，腫瘤通通爆炸！

腦子里長(zhǎng)腫瘤，想想就挺嚇人的。而在2016年世衛(wèi)組織的新版分類中，顱腦腫瘤足足有100多個(gè)類型[2]，奇點(diǎn)糕看著都眼暈……在這一堆腫瘤中，最常見也最致命的惡性腫瘤，就是大名鼎鼎的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma），患者的5年生存率僅僅為5.1%，比“癌中之王”胰腺癌還要低[3]！

面對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，手術(shù)、化療、放療和靶向藥一個(gè)接一個(gè)失敗[4-5]，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也鎩羽而歸[6]，這是因?yàn)樵谀[瘤周圍，能被發(fā)動(dòng)起來殺傷癌癥的T細(xì)胞不多，抑制免疫功能的細(xì)胞和物質(zhì)倒不少[7]。所以，有人把膠質(zhì)母細(xì)胞瘤比喻成“一片充滿敵意的沙漠”[8]，免疫療法也得在這沙漠面前退避三舍。

得了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，基本相當(dāng)于死刑緩期20個(gè)月執(zhí)行……

要怎么才能“把沙漠變綠洲”呢？科學(xué)家們?cè)趪L試著兩種思路。一種是大名鼎鼎的CAR-T療法，腫瘤周圍T細(xì)胞不夠？直接注射進(jìn)來一堆！2016年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)告過一例CAR-T治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成功案例[9]，但CAR-T畢竟價(jià)格高昂，幾十萬美元的治療費(fèi)用還是頗難承受的。

而另外一種方法，就要借助溶瘤病毒了。雖然比起風(fēng)光無限的CAR-T和PD-1/L1抑制劑兩位大哥，坎坷發(fā)展了幾十年的溶瘤病毒療法，有點(diǎn)兒像后娘養(yǎng)的孩子，但它也有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：病毒注射到人體內(nèi)，可以激活T細(xì)胞為主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而殺傷癌細(xì)胞，這正是攻破膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫“冷環(huán)境”的關(guān)鍵。

一句話概括溶瘤病毒療法：敵人的敵人就是朋友

當(dāng)然，也不是隨便拉一種病毒來就能實(shí)現(xiàn)破局。各種溶瘤病毒針對(duì)的腫瘤類型并不相同，得找到最適合開鎖的鑰匙才行。而治療腦子里的腫瘤，又有另一重特殊性——大腦畢竟嬌貴，容易被病毒損傷又難恢復(fù)，所以也必須考慮毒性、副作用等一系列問題。

哪種病毒能擔(dān)此重任呢？科學(xué)家們把目光放在了脊髓灰質(zhì)炎病毒身上。脊髓灰質(zhì)炎病毒雖說能殺傷神經(jīng)元，導(dǎo)致小兒麻痹，但這種機(jī)制反手就能用到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療上，因?yàn)槟z質(zhì)母細(xì)胞瘤表面大量存在的CD155抗原，正是脊髓灰質(zhì)炎病毒殺傷神經(jīng)元時(shí)瞄準(zhǔn)的目標(biāo)[10]！不過，只有這個(gè)目標(biāo)還不夠。

脊髓灰質(zhì)炎病毒導(dǎo)致的小兒麻痹癥，雖然已經(jīng)被根除，但不會(huì)被遺忘……

想要讓病毒攻擊癌細(xì)胞，還需要改變一種被稱為IRES的元件。IRES決定著病毒感染的細(xì)胞類別，而脊髓灰質(zhì)炎病毒的IRES只能針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞。借助基因工程技術(shù)，科學(xué)家們把鼻病毒（rhinovirus）2型的IRES元件裝到了脊髓灰質(zhì)炎病毒上，從而制成了本次試驗(yàn)的主角——PVSRIPO重組病毒[11-12]。

這PVSRIPO病毒可是神通廣大，不僅能溶解癌細(xì)胞釋放抗原，激活免疫應(yīng)答，還能主動(dòng)去感染樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞。感染并不會(huì)明顯殺傷免疫細(xì)胞，但卻能激活它們釋放干擾素，招來更多的幫手圍攻癌細(xì)胞，從而形成了雙重的免疫激活能力[13]。

基于這一系列的成果，杜克大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在2012年啟動(dòng)了首個(gè)臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證PVSRIPO病毒的治療安全性和效果，而招募的61名患者都達(dá)到了世衛(wèi)組織顱腦腫瘤分級(jí)的IV級(jí)——此時(shí)化療、手術(shù)等方法都已經(jīng)徹底失去價(jià)值。第一位接受溶瘤病毒注射的是女孩StephanieHopper，她被確診患癌時(shí)只有20歲。

而6年后的今天，Hopper已經(jīng)大學(xué)畢業(yè)，結(jié)婚工作，這就是PVSRIPO病毒帶來的奇跡。Hopper是這樣說的：“確診時(shí)，我腦袋里的腫瘤都有網(wǎng)球大小了，但這些年來，我從沒覺得自己接近了死亡邊緣。”[14]

Hopper的神奇恢復(fù)并不是個(gè)例。雖然臨床I期試驗(yàn)一般只是驗(yàn)證安全性，但PVSRIPO病毒的表現(xiàn)實(shí)在是好到了超出預(yù)期。接受治療的患者中，21%生存時(shí)間突破了3年，最早接受治療的2名患者甚至生存期接近6年，而過往同類患者的3年生存率僅有4%，這樣一比較，病毒將患者的生存率提高了四倍！

到本次試驗(yàn)數(shù)據(jù)截止時(shí)，8名接受溶瘤病毒治療的患者仍然保持著病情穩(wěn)定，其中兩名患者的腦內(nèi)已經(jīng)檢測(cè)不到腫瘤！雖然在中位生存期上，本次試驗(yàn)還沒體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)（12.5個(gè)月對(duì)傳統(tǒng)治療的11.3個(gè)月），但治療的響應(yīng)率和患者的長(zhǎng)期生存，都已經(jīng)接近了其他免疫療法治療肺癌等常見癌癥的表現(xiàn)。

而在安全性方面，PVSRIPO的表現(xiàn)也相當(dāng)出色。69%的患者只出現(xiàn)了輕微的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、輕偏癱等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，即使加大劑量治療，也只有19%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)。稍顯遺憾的是，治療過程中有一名患者因?yàn)槟X水腫去世，可能與病毒感染有關(guān)。

組織這項(xiàng)試驗(yàn)的杜克大學(xué)教授DarellBigner用一句話概括了他的感想：“我研究腦腫瘤已經(jīng)50年了，也從來沒見過這么好的成果。”論文的第一作者AnnickDesjardins教授也表示：“這可是長(zhǎng)期生存者啊，以前在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者里根本見不到！”[14]

FDA的法眼自然也不會(huì)漏過這樣的表現(xiàn)。2016年，因?yàn)樵囼?yàn)良好的中期數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已經(jīng)授予了PVSRIPO療法突破性資格認(rèn)定[15]，CBS電視臺(tái)還特意在晚間黃金檔中連做兩期相關(guān)節(jié)目，追蹤患者和醫(yī)生們的故事。業(yè)內(nèi)專家們對(duì)本次成果也毫不吝惜“現(xiàn)象級(jí)”、“巨大進(jìn)步”這樣的溢美之詞。

不過，研究團(tuán)隊(duì)和一些專家仍然保持著冷靜。哈佛大學(xué)達(dá)納-法伯癌癥中心的腦癌專家DavidReardon就表示：“這是向前邁出的堅(jiān)實(shí)一步，但畢竟治療也對(duì)很多患者沒有起效，所以PVSRIPO療法還不是治愈膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的最終答案，患者們還是不要太早歡呼。”

當(dāng)然，探索并不會(huì)就此停止。杜克大學(xué)已經(jīng)與美國(guó)國(guó)立癌癥研究院合作，開始了臨床II期試驗(yàn)的患者招募，探索溶瘤病毒與現(xiàn)有化療藥物聯(lián)合的治療效果，同時(shí)研究團(tuán)隊(duì)也表示，將繼續(xù)尋找方法提高治療的起效率[16]。

Bigner教授在采訪中很堅(jiān)定地留下了一句話：“我相信我們能做到更好。”

奇點(diǎn)糕也相信，并且期待著這一天的到來，這個(gè)最好的時(shí)代，也許真的沒有不可能。