五年磨一劍！杜克大學(xué)閻海團(tuán)隊完成惡性腦腫瘤基因圖譜全版圖繪制

2018-06-07 來源：奇點(diǎn)網(wǎng) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成年人最常見且最致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有積極治療，但中位總生存期小于15個月。對其基因譜的解析和分子分型的發(fā)展，為提升膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床治療水平、改善預(yù)后提供了重要的支撐。

日前，一項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的最新成果在線發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊NatureCommunications上。該研究由杜克大學(xué)講席教授閻海主導(dǎo)，杜克大學(xué)及約翰霍普金斯大學(xué)研究人員共同完成。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了兩種新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子分型，從而完成了TERTpWT-IDHWT（TERT啟動子野生型-IDH野生型）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因譜的繪制。該突破性發(fā)現(xiàn)有望開發(fā)針對致死性腦腫瘤的靶向療法，令更多患者受益。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成年人最常見且最致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有積極治療，但中位總生存期小于15個月。對其基因譜的解析和分子分型的發(fā)展，為提升膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床治療水平、改善預(yù)后提供了重要的支撐。

作為腦膠質(zhì)瘤分子分型研究的開拓者，閻海教授于2008年首次發(fā)現(xiàn)了異檸檬酸脫氫酶（IDH）基因突變在腦膠質(zhì)瘤中的重要作用；2013年，他又發(fā)現(xiàn)端粒逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動子突變是多種常見腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動因素，可作為腦膠質(zhì)瘤分子分型的又一重要依據(jù)。后續(xù)研究顯示，IDH基因的突變和TERT啟動子的突變可對大約80%的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行分子分型。

為此，2014年底，閻海教授受世界衛(wèi)生組織邀請，參與編寫新版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》指南，引入IDH1/2等腦腫瘤分子分型標(biāo)準(zhǔn)，這是人類歷史上第一次將分子分型納入診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

然而，仍有20%的膠質(zhì)瘤患者無TERT啟動子和IDH基因突變，而這類患者通常預(yù)后最差，這部分腫瘤被命名為TERTpWT-IDHWT膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，沒有成熟的遺傳生物標(biāo)記物，也就無法通過客觀的生物標(biāo)記物進(jìn)行分型。

在2018年發(fā)表的最新研究中，閻海教授及其合作者首次通過全基因組測序繪制了TERTpWT-IDHWT的基因譜。

研究者發(fā)現(xiàn)，TERTpWT-IDHWT腫瘤實(shí)際上由端粒維持相關(guān)的兩個亞群組成，即SMARCAL1的失活突變導(dǎo)致的端粒延長，和TERT上游染色體重排導(dǎo)致的端粒激活。根據(jù)這兩種新發(fā)現(xiàn)的端粒維持相關(guān)的機(jī)制，可以將TERTpWT-IDHWT腫瘤分為兩個分子亞型。即TERT結(jié)構(gòu)重排導(dǎo)致的端粒酶陽性亞型（IDHWT-TERTSV）和ATRX或SMARCAL1突變導(dǎo)致的ALT陽性亞型（IDHWT-ALT）。

該項(xiàng)研究繼IDH突變和TERT啟動子突變后，基本完成了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因圖譜的繪制，基于這一發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子分型有望進(jìn)行更新。

更重要的是，研究者在較年輕的TERTpWT-IDHWT膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成年患者中發(fā)現(xiàn)，BRAF基因存在高頻突變，這為BRAFV600E/MEK的靶向藥物的使用提供了依據(jù)。

閻海教授表示：“腫瘤細(xì)胞的逃逸與生存對于藥物研發(fā)可能具有非常重要的意義。尋求這些腫瘤細(xì)胞永生的機(jī)制非常重要，但非常不易。當(dāng)癌癥細(xì)胞被鎖定時，癌細(xì)胞往往會狡猾的進(jìn)行偽裝和變換，因此了解多樣的基因通路，可以幫助找到對付這種逃逸的辦法。”