美國(guó)哈佛大學(xué)14日宣布，將授予光束療法（BeamTherapeutics，下稱BT）公司全球?qū)＠S可，對(duì)可用于治療人類疾病的一套革命性DNA堿基編輯技術(shù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

BT公司同日宣布，已經(jīng)籌集了高達(dá)8700萬(wàn)美元由F－Prime資本和ARCH風(fēng)投牽頭的A輪融資。BT公司由基因編輯技術(shù)領(lǐng)軍人物劉如謙、張鋒和基思·楊共同創(chuàng)立。

哈佛大學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)辦公室業(yè)務(wù)發(fā)展總監(jiān)薇薇安·博林說(shuō)：“堿基編輯代表了一個(gè)強(qiáng)大的平臺(tái)，可解決用其他基因組編輯方法難以解決的一大類遺傳疾病。”

記者了解到，獲得許可的技術(shù)平臺(tái)包括堿基編輯和與增強(qiáng)堿基編輯靶向范圍相關(guān)的技術(shù)，為利用基因編輯技術(shù)治療一系列人類遺傳疾病打開(kāi)了大門。

CRISPR基因編輯：是神器但也有短板

在人類基因組中，已知DNA堿基（A、C、G、T）序列中數(shù)以萬(wàn)計(jì)的變異會(huì)導(dǎo)致疾病。大多數(shù)與疾病相關(guān)的人類DNA變異由位點(diǎn)突變組成，或基因組中單個(gè)堿基對(duì)被另一個(gè)堿基對(duì)置換了位置。這種變異已在對(duì)神經(jīng)退行性疾病、代謝疾病、血液疾病、視力或聽(tīng)力喪失等各種遺傳疾病的研究中得到證明。

使用CRISPR平臺(tái)并結(jié)合Cas9和Cpf1酶的基因組編輯技術(shù)，已顯示出通過(guò)插入或刪除多個(gè)核苷酸來(lái)調(diào)節(jié)基因的巨大希望，但這種技術(shù)難以干凈有效地校正單個(gè)核苷酸。

現(xiàn)有基因組編輯方法使用CRISPR作為分子剪刀進(jìn)行雙鏈斷裂，然后依靠引入的DNA模板進(jìn)行指導(dǎo)校正，嘗試糾正點(diǎn)突變。

然而，細(xì)胞內(nèi)的雙鏈斷裂會(huì)觸發(fā)重新連接斷裂末端的進(jìn)程，并導(dǎo)致隨機(jī)插入和刪除的負(fù)面影響。

因此，點(diǎn)突變的精確校正通常必須與這些不希望產(chǎn)生的副產(chǎn)物相競(jìng)爭(zhēng)。此外，使用CRISPR／Cas9進(jìn)行精確校正通常依賴細(xì)胞組分，而在非活躍分裂的細(xì)胞即人體大部分細(xì)胞內(nèi)，缺失這些細(xì)胞組分。

堿基編輯技術(shù)：點(diǎn)對(duì)點(diǎn)精準(zhǔn)打靶

堿基編輯技術(shù)多功能平臺(tái)由哈佛大學(xué)化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授劉如謙主導(dǎo)發(fā)明。堿基編輯技術(shù)不是精確修正特定基因中的致病突變，而是更多地剪切會(huì)破壞基因或創(chuàng)建基因突變的目標(biāo)靶位。劉如謙團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的可編程分子機(jī)器，可進(jìn)入經(jīng)選擇的細(xì)胞基因組DNA中的靶向位點(diǎn)，直接將一個(gè)堿基轉(zhuǎn)換成另一個(gè)堿基，同時(shí)不會(huì)在DNA中產(chǎn)生雙鏈斷裂。

該技術(shù)使用包含改良Cas9的工程化多組分蛋白，來(lái)解開(kāi)DNA螺旋的靶向部分，開(kāi)啟一個(gè)用于在單個(gè)堿基上進(jìn)行操作的小窗，而無(wú)需導(dǎo)致DNA中的雙鏈斷裂。然后，堿基編輯直接將目標(biāo)基因從突變形式轉(zhuǎn)換為校正形式，并在某些情況下，還需要增加一種蛋白組分以防止細(xì)胞撤消校正。

與此同時(shí)，改良Cas9切割未經(jīng)編輯的DNA鏈，促使細(xì)胞修復(fù)第二條鏈，第二條鏈中帶有可補(bǔ)充被修正堿基的一個(gè)堿基。結(jié)果是雙交換將永久地將整個(gè)堿基對(duì)（如A·T）更改為不同的堿基對(duì)（如G·C）。

在過(guò)去一年半時(shí)間里，劉如謙團(tuán)隊(duì)已大大擴(kuò)展了堿基編輯技術(shù)的范圍。擴(kuò)大靶向范圍、提高靶向DNA特異性并創(chuàng)建新的堿基編輯器，這將對(duì)遺傳疾病治療產(chǎn)生重大影響。

最終目標(biāo)：從根本上改變醫(yī)學(xué)

劉如謙表示：“最終目標(biāo)是在一個(gè)未修改的生物體中，無(wú)論是人類、植物還是動(dòng)物，能夠隨意、干凈、高效地將DNA堿基改變成另一個(gè)DNA堿基。”

博林表示：“我們的目標(biāo)是將這一創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展成為最廣泛的、人類疾病的變革性治療手段。授權(quán)新創(chuàng)公司進(jìn)行商業(yè)開(kāi)發(fā)可確?？焖僬{(diào)動(dòng)資源，充分開(kāi)發(fā)和利用該領(lǐng)域的新技術(shù)。”

BT公司首席執(zhí)行官約翰·伊文斯指出，堿基編輯技術(shù)能夠以高效率和前所未有的控制完成單一堿基的修改，BT將把堿基編輯的關(guān)鍵技術(shù)融合在一起，產(chǎn)生一個(gè)廣泛的精準(zhǔn)基因藥物管道，修復(fù)致病位點(diǎn)突變，寫入保護(hù)性遺傳變異，或調(diào)節(jié)致病基因的表達(dá)或功能，最終將堿基編輯作為人類疾病的治療選項(xiàng)。

哈佛大學(xué)高級(jí)助理教務(wù)長(zhǎng)兼首席技術(shù)開(kāi)發(fā)官員伊薩克·科爾伯格表示：“基因組編輯和堿基編輯技術(shù)充分體現(xiàn)了哈佛大學(xué)研究人員對(duì)生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的持續(xù)重要貢獻(xiàn)，以及這種進(jìn)步為經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)效益創(chuàng)造的機(jī)遇。這種機(jī)遇不僅著眼于解決疾病治療，而且可能從根本上改變醫(yī)學(xué)的實(shí)踐。”