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造化弄人!被稱(chēng)為阿爾茲海默氏病元兇的β淀粉樣蛋白竟有可能是大腦的抗菌斗士

2018-05-10 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:β淀粉樣蛋白確實(shí)是一種抗菌肽,它可以有效防止線蟲(chóng)、小鼠和人類(lèi)神經(jīng)元組織感染真菌和細(xì)菌。這項(xiàng)工作還發(fā)現(xiàn),當(dāng)他們從小鼠的大腦中取出斑塊,仔細(xì)一看,這些斑塊的中央都有一個(gè)微生物。

如果某天你突然發(fā)現(xiàn),那個(gè)你以為一直要致你于死地的人其實(shí)是在保護(hù)你,你會(huì)怎么想?就像《哈利波特》第一集里斯內(nèi)普教授在魁地奇比賽中為哈利波特念咒語(yǔ)的情景一樣。

1906年,德國(guó)醫(yī)生AloisAlzheimer在一個(gè)因癡呆癥死亡的女性大腦中發(fā)現(xiàn)了異樣,她的大腦組織中布滿斑塊并糾結(jié)在一起。[1]從此,這個(gè)疾病就以這個(gè)科學(xué)家的名字命名了,它就是鼎鼎大名的阿爾茲海默氏病。
 
直到1960年代,英國(guó)科學(xué)家MartinRoth才發(fā)現(xiàn)癡呆程度與斑塊和神經(jīng)糾結(jié)程度有關(guān)。1984年,科學(xué)家在阿爾茲海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白,隨后,學(xué)界在β淀粉樣蛋白和阿爾茲海默病之間建立了聯(lián)系。1988年,在英國(guó)求學(xué)的ClaudeWischik從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白,首次證明Tau蛋白可能是導(dǎo)致癡呆的原因。[2]
 
然而,近30年來(lái),主流學(xué)界一直堅(jiān)持認(rèn)為,「聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的元兇」。他們的結(jié)論主要來(lái)自于以下三個(gè)現(xiàn)象[3]:①β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因突變引起β淀粉樣蛋白過(guò)度產(chǎn)生,導(dǎo)致家族性阿爾茲海默癥的發(fā)生;②β淀粉樣蛋白基因位于21號(hào)染色體,21三體綜合征因?yàn)槎喑鲆粋€(gè)β淀粉樣蛋白基因拷貝,最終導(dǎo)致阿爾茲海默癥樣病理改變和認(rèn)知損害;③β淀粉樣蛋白基因上一個(gè)位點(diǎn)的突變,可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量,并阿爾茲海默癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。
 
基于這一假設(shè),各大制藥巨頭投入了數(shù)十億美元,企圖研發(fā)出治療阿爾茲海默癥的藥物。然而,據(jù)AdisR&D統(tǒng)計(jì)(如下圖所示),僅在1998到2015年之間,各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物[4],僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準(zhǔn)。然而,無(wú)一例外,這123種藥物沒(méi)有一種能夠治愈阿爾茲海默癥,甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。
 
盡管華爾街表示,他們對(duì)「β淀粉樣蛋白假說(shuō)」非常有信心。但是學(xué)術(shù)界已經(jīng)有一批人對(duì)這種「毒蛋白堆積假說(shuō)」起了疑心。畢竟對(duì)于β淀粉樣蛋白到底是干啥的,科學(xué)家還知之甚少。哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院的RudolphE.Tanzi博士和RobertD.Moir博士就是其中兩位科學(xué)家。
 
雖然主流的學(xué)界認(rèn)為β淀粉樣蛋白是「代謝垃圾」,在大腦中沒(méi)有任何存在的價(jià)值;但是Moir和Tanzi博士也看到,β淀粉樣蛋白大約從4億年前開(kāi)始就已存在于人體內(nèi),并且60%的脊椎動(dòng)物身上都有它的痕跡,包括魚(yú)類(lèi),爬行類(lèi)和鳥(niǎo)類(lèi)。而且,它還涉及對(duì)環(huán)境脅迫的響應(yīng),以及機(jī)體炎癥的激活。他們隱隱感覺(jué),β淀粉樣蛋白與先天免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵抗感染蛋白“抗菌肽”(身體的第一道也是最古老的一道防線)十分相似。
 
于是他們?cè)谶@個(gè)方向上傾注了大量的心血。2010年,Moir和Tanzi博士驚奇地發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白可以抑制8種臨床常見(jiàn)病原菌的生長(zhǎng),而且它的抑菌效果與人體抗菌肽LL-37相當(dāng),甚至在一些病原菌上效果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于LL-37。Moir表示,β淀粉樣蛋白的這個(gè)殺菌效果與青霉素相當(dāng)。[5]
 
這個(gè)時(shí)候Moir和Tanzi博士心里有個(gè)大大的疑問(wèn):難道十惡不赦的「殺人兇手」大量聚集都只是為了保護(hù)我們?
 
接下來(lái),他們又開(kāi)啟了長(zhǎng)達(dá)5年的研究。終于在2016年進(jìn)一步證明,β淀粉樣蛋白確實(shí)是一種抗菌肽,它可以有效防止線蟲(chóng)、小鼠和人類(lèi)神經(jīng)元組織感染真菌和細(xì)菌。這項(xiàng)工作還發(fā)現(xiàn),當(dāng)他們從小鼠的大腦中取出斑塊,仔細(xì)一看,這些斑塊的中央都有一個(gè)微生物。這讓奇點(diǎn)糕想起來(lái)「珍珠」的形成過(guò)程。去年,他們的這項(xiàng)重要研究成果刊登在著名期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。[6]
 
實(shí)際上,在歷史上很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi),科學(xué)家都認(rèn)為由于血腦屏障等結(jié)構(gòu)的存在,大腦是無(wú)菌的。Tanzi博士在接受福布斯采訪時(shí)表示,「我們現(xiàn)在知道大腦不是無(wú)菌的,那里有細(xì)菌、病毒和真菌,還有更大的寄生蟲(chóng),例如科學(xué)家甚至在大腦中發(fā)現(xiàn)了線蟲(chóng)。因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng),我們的血腦屏障開(kāi)始崩壞,微生物開(kāi)始入侵。」
 
當(dāng)微生物入侵后,β淀粉樣蛋白馬上被激活了。它立刻奮起反擊,努力阻止「敵軍」靠近大腦細(xì)胞。β淀粉樣蛋白先將入侵者粘成一個(gè)球,再形成纖維組成一個(gè)網(wǎng)。纖維網(wǎng)形成一個(gè)斑塊埋葬了這些微生物,如此一來(lái)它們無(wú)法靠近并感染腦細(xì)胞。
 
在Moir和Tanzi博士看來(lái),聚集的β淀粉樣蛋白斑塊雖然最終導(dǎo)致了炎癥,和神經(jīng)細(xì)胞的死亡,不過(guò)它們真的是無(wú)心之舉,也是沒(méi)辦法的辦法。因?yàn)閹资陙?lái),那些能降低大腦β淀粉樣蛋白含量的藥物都沒(méi)能緩解阿爾茲海默氏病。另外,他們?cè)?016年的研究中發(fā)現(xiàn),小鼠大腦在感染沙門(mén)氏菌的48小時(shí)后,會(huì)形成β淀粉樣蛋白斑塊,重要的是這類(lèi)小鼠比那些沒(méi)有形成β淀粉樣蛋白斑塊的小鼠活的更長(zhǎng)。
 
在這些研究的基礎(chǔ)上,Moir和Tanzi博士大膽的提出了他們對(duì)阿爾茲海默氏病領(lǐng)和β淀粉樣蛋白的理解。他們認(rèn)為,由病毒、細(xì)菌和真菌誘導(dǎo)產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白是大腦感染后的免疫應(yīng)激反應(yīng),β淀粉樣蛋白在大腦的細(xì)胞組織中是一個(gè)「救世主」,而非「殺戮者」。它將入侵大腦的病毒、細(xì)菌和真菌包裹,并將有害的病原體聚集成塊兒,防止它們感染傷害大腦。[7]
 
根據(jù)Moir和Tanzi博士的這個(gè)假設(shè),研究人員需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵,導(dǎo)致大腦產(chǎn)生了β淀粉樣蛋白這種抗菌肽。如果我們能找到這種病原物,然后針對(duì)性的殺滅這種病原物,就有可能治愈阿爾茲海默氏病。這完全給阿爾茲海默氏病的研究打開(kāi)了一個(gè)全新的方向。
 
目前,CureAlzheimer’sFund和GoodVenturesFoundation這兩個(gè)機(jī)構(gòu)正在全力支持Moir和Tanzi博士團(tuán)隊(duì)的研究工作。在這兩個(gè)機(jī)構(gòu)的大力支持下,Moir和Tanzi博士正在開(kāi)展一項(xiàng)野心勃勃的「腦微生物組計(jì)劃」。這項(xiàng)研究計(jì)劃將有可能為大家解開(kāi)β淀粉樣蛋白之謎。
 
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