手足口病(Hand,foot,andmouthdisease,HFMD)是由腸道病毒引起的傳染病,多發(fā)生于5歲以下嬰幼兒,但也累及青少年,有時可累及成人。可引起發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹、潰瘍,個別患者可引起心肌炎、肺水腫、無菌性腦膜腦炎和脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種,其中柯薩奇病毒(CoxAsckievirus)A16型(CoxA16)和腸道病毒71型(Enterovirus71.EV71)最常見。
我國自1981年在上海始見本病,之后北京、河北、天津、福建、吉林、山東、湖北、西寧、廣東等十幾個省市均有報導(dǎo)。1983年天津發(fā)生CoxA16引起的手足口病暴發(fā)流行,5-10月間發(fā)生了7000余病例,經(jīng)過2年散發(fā)流行后,1986年又出現(xiàn)暴發(fā),在托兒所和幼兒園2次暴發(fā)的發(fā)病率分別達(dá)2.3%和1.9%。1995年武漢病毒研究所從手足口病人中分離出EV71病毒,1998年深圳市衛(wèi)生防疫站也從手足口病患者中分離出2株EV71病毒。
國家疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)顯示,2007年以來,EV71感染相關(guān)手足口病在我國嬰幼兒人群中持續(xù)流行,發(fā)病率高,并導(dǎo)致一定比例的患兒死亡。2008-2015年,我國共報告手足口病約1380萬例,平均年發(fā)病率為147/10萬例,報告重癥病例約13萬例,死亡3300多例;有實驗室病原學(xué)診斷結(jié)果的手足口病病例中,EV71、柯薩奇A組16型(CV-A16)和其他腸道病毒陽性比例分別為44%、25%和31%,其中,重癥病例中EV71陽性占74%,死亡病例中占93%。目前,針對該病缺少有效醫(yī)治藥物對癥醫(yī)治,最有效的方法是對適齡兒童接種疫苗。
腸道病毒EV71型
EV71為單股正鏈RNA病毒,屬于小RNA病毒目小RNA病毒科腸道病毒屬,基因組全長大約7500個堿基,僅有一個開放讀碼框架,編碼一個多聚蛋白,這一多聚蛋白經(jīng)進(jìn)一步水解剪切后產(chǎn)生病毒的4個結(jié)構(gòu)蛋白(VP1-VP4)和7個非結(jié)構(gòu)蛋白(2A-2C和3A-3D),兩側(cè)為5′和3′非編碼區(qū)(UTRs)。基于全長VP1區(qū)核苷酸序列的差異,目前可將EV71分為A、B、C、D、E、F和G7個基因型,其中A基因型只有1個成員,即EV71的原型株-BrCr株;B和C基因型又進(jìn)一步劃分為B0-B7和C1-C6基因亞型。由于各個基因型的EV71在不同國家和地區(qū)都引起過重癥和死亡病例較多的HFMD暴發(fā),所以基因型的差別并不是決定EV71神經(jīng)毒力強(qiáng)弱的唯一因素,病毒毒力與病毒基因型的關(guān)系尚不明確。B基因型和C基因型分布較廣,B基因型主要分布地區(qū)包括美國、澳大利亞、哥倫比亞、新加坡、中國大陸部分地區(qū)與中國臺灣地區(qū)、馬來西亞等;C基因型主要分布地區(qū)包括美國、澳大利亞、歐洲、中國大陸、中國臺灣、加拿大和馬來西亞等。C4基因亞型為我國1998年以來EV71流行的優(yōu)勢基因型,其又可進(jìn)一步分為C4a和C4b分支,其中C4a分支則為2007年來引起我國較多重癥和死亡HFMD病例的絕對優(yōu)勢亞型。我國的EV71疫苗是以C4a分支病毒株為基礎(chǔ)研發(fā)。
手足口疫苗益爾來?;拘畔?/strong>
通用名稱:腸道病毒71型滅活疫苗(Vero細(xì)胞)
商品名稱:益爾來福
英文名稱:EnterovirusType71Vaccine,Inactivated(VeroCell)
成分和性狀:本品系用腸道病毒71型(EV71H07株)接種非洲綠猴腎細(xì)胞(簡稱Vero細(xì)胞),經(jīng)培養(yǎng)、收獲病毒液、滅活病毒、濃縮、純化和氫氧化鋁吸附制成,為乳白色混懸液體,可因沉淀而分層,易搖散。
主要成分:滅活的EV71病毒
輔料:氫氧化鋁、氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、注射用水等。
手足口疫苗益爾來福的研發(fā)歷程
北京科興生物制品有限公司自2008年開始研發(fā)EV71疫苗,2009年12月完成臨床前研究,2010年12月獲準(zhǔn)開展臨床試驗,成為中國大陸首批獲準(zhǔn)開展臨床研究的EV71疫苗之一。Ⅲ期臨床試驗于2013年3月揭盲,一萬多例的臨床試驗結(jié)果顯示該疫苗對EV71引起的手足口病的保護(hù)率可達(dá)94.6%,對EV71引起的重癥手足口病的保護(hù)率達(dá)到100.0%,是唯一觀察到對重癥保護(hù)效果的疫苗。臨床結(jié)果表明該疫苗安全、有效、生產(chǎn)工藝成熟、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,相關(guān)研究結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志、《疫苗》雜志、《傳染病學(xué)》雜志等國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊發(fā)表。具體的研發(fā)歷程見下圖:
我國手足口病疫苗市場概況
從國家疾病預(yù)防控制中心的調(diào)研數(shù)據(jù)看,2016年以后,在疫苗接種率相對較高的區(qū)域,手足口病重癥和死亡均有所下降。國家疾病預(yù)防控制中心傳防處研究員張靜表示,如果群體接種率足夠高,就會產(chǎn)生免疫屏障,屆時EV71導(dǎo)致的手足口病發(fā)病率將大幅度下降。
根據(jù)國家疾病預(yù)防控制中心建議,由于1歲組發(fā)病率最高,EV71疫苗最好能在新生兒6-12個月齡內(nèi)完成接種,每人2劑次,間隔1個月。而新生兒出生情況以2016年的1800萬計算,參考EV71疫苗中標(biāo)價188元,同時對標(biāo)水痘疫苗(其年簽批量峰值約2000萬),業(yè)界推算:EV71疫苗國內(nèi)市場規(guī)模峰值可達(dá)70億元。
近年來我國疫苗市場,以每年5%的復(fù)合增長率增長,到2020年預(yù)計總規(guī)??沙^150億元。EV71疫苗作為添補(bǔ)空白產(chǎn)品,迅速占據(jù)了一定的市場規(guī)模。而就相關(guān)企業(yè)而言,開拓市場的路上,競爭與合作并存。
EV71型手足口病疫苗是我國領(lǐng)先研發(fā)的創(chuàng)新型疫苗,基礎(chǔ)接種2針次,適用于6個月齡至3歲EV71易感者,預(yù)防EV71引起的手足口病保護(hù)率達(dá)90%以上。查詢CFDA官網(wǎng),目前有三家單位生產(chǎn)的手足口疫苗上市(如下圖)。
2015年12月,國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)北京科興生物制品有限公司(北京科興)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所(昆明所)的EV71疫苗上市,其中北京科興為Vero細(xì)胞載體,昆明所為人二倍體細(xì)胞載體。2017年,武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司(武漢所)的EV71疫苗(Vero細(xì)胞)獲批上市。2016年,北京科興EV71疫苗批簽發(fā)460萬劑,昆明所獲批簽發(fā)415.5萬劑。2017年前9個月,共批簽發(fā)982.2萬劑,同比增長79.6%,其中昆明所獲批簽發(fā)552.7萬劑,北京科興獲批簽發(fā)176.5萬劑,武漢所獲批簽發(fā)253萬劑,見下圖。
2018年開年以來,北京科興頹勢有所扭轉(zhuǎn),截止到3月底,已批簽發(fā)498.6萬劑,且生產(chǎn)還在繼續(xù)。而昆明所批簽放量約274萬,武漢所批簽發(fā)量還是零。
根據(jù)各家批簽發(fā)數(shù)據(jù)預(yù)估,昆明所年產(chǎn)能約800萬劑,武漢所產(chǎn)能約1000萬劑,北京科興年產(chǎn)能可能達(dá)1500萬劑。但批簽發(fā)量畢竟代替不了實際的市場銷量,從開年批簽發(fā)量也不能說明全年的水平。隨著疫情的變化,家長認(rèn)識的提高及部分地區(qū)自付問題的解決,EV71疫苗市場增長已成定勢,屆時,三家的競爭也將更加激烈。
結(jié)語
接種疫苗是預(yù)防控制傳染病最經(jīng)濟(jì)、最有效的措施,對保障人民大眾生命安全和身體健康有著十分重要的意義。因此,國家在加強(qiáng)疫苗監(jiān)管、保障疫苗安全有效的同時,又大力鼓勵國內(nèi)企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新疫苗的研發(fā),從而提高我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)的整體競爭力。在手足口病高發(fā)季,我國已經(jīng)有足夠的疫苗供應(yīng),惠及廣大嬰幼兒群體,希望家長積極配合,主動給孩子接種手足口疫苗,從而降低孩子罹患疾病的風(fēng)險,減少手足口病的發(fā)病率,減少該病所引發(fā)的重癥和死亡病例。