不得不說，在探索自閉癥的基因上，我們目前還是很失敗。我們沒能找到任何一個明確導(dǎo)致自閉癥的基因突變。

在過去的十年里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種與自閉癥有關(guān)的基因，它們的突變會影響大腦的發(fā)育，增加自閉癥的風(fēng)險。這些基因主要來自DNA中直接編碼蛋白質(zhì)的部分，它們直接導(dǎo)致了25%的自閉癥病例。

然而人類的基因組真的是很大，三十億個堿基對，這么長的DNA鏈中，實際上只有2%會明確編碼蛋白質(zhì)，剩下的98%被稱為非編碼DNA，一度被認為毫無功能，是基因組中的“垃圾基因”。

現(xiàn)在科學(xué)家證實了，這些“垃圾基因”也不是全無影響！本周發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項最新研究表明，非編碼DNA的突變也對自閉癥的產(chǎn)生具有影響，而且令人驚訝的是，這種變化的遺傳更多是來自于父親的！這項研究來自加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校JonathanSebat教授團隊，這位大牛致力于神經(jīng)精神疾病的分子基礎(chǔ)研究，是測序與自閉癥領(lǐng)域的專家。

對自閉癥的基因研究一直都集中在與編碼蛋白相關(guān)的“新生突變（denovomutation）”上，指的是個體自發(fā)產(chǎn)生的基因突變，而非來自父母。研究它們也是有道理的，這類新生突變縱然不多見，卻是自閉癥的主要影響因素，會導(dǎo)致25%-30%的病例。

現(xiàn)在我們知道，非編碼區(qū)并不是冗余不做事的，它包括了很多具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的原件，包括我們今天要講的順式調(diào)節(jié)原件（CRE）——這個名字有些陌生，換個名字大家可能會更熟悉，增強子、啟動子、沉默子，這些就是所謂的順式調(diào)節(jié)原件了。它們能夠調(diào)節(jié)附近的基因表達，是遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分呢。而這么重要的DNA，在一直以來的研究中都是被忽略的。

Sebat教授和他的同事們對這些非編碼DNA特別感興趣?？紤]到在全基因組范圍內(nèi)，那么多的單堿基突變中找到非編碼DNA的突變確實有點難了，目前的技術(shù)還不成熟，研究者們決定把目光放到DNA原件的結(jié)構(gòu)突變上。

所謂結(jié)構(gòu)突變（SVs）指的就是染色體的缺失、重復(fù)、插入、倒置這些變化，它們也比單堿基突變更容易導(dǎo)致對轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的影響。

在HumanLongevity與Illumina兩家著名測序公司的協(xié)助之下，研究者們對829個家庭進行了全基因組測序（WGS），每個家庭至少有一名自閉癥患兒，測序?qū)ο筮€包括他們的兄弟姐妹和雙親。最終測序結(jié)果包括了880名自閉癥患者，和630名健康的他們的兄弟姐妹。這些自閉癥患者都已經(jīng)排除了新生突變的影響，以保證對CRE-SVs分析的敏感性。

用專業(yè)軟件[5]進行分析之后，研究者們發(fā)現(xiàn)，每個個體平均具有3746個結(jié)構(gòu)突變，這也是實在太多了，所以研究者進行了進一步的篩選，找出了那些“如果突變，造成的影響可能更大”的區(qū)域。解釋一下就是，這些區(qū)域在大部分人的基因組中都是比較保守的，很少發(fā)生突變，那么它們一旦突變，造成的變化更可能有害。這些被篩選出來的區(qū)域，包括能夠影響大腦發(fā)育過程的關(guān)鍵基因的調(diào)控位點。

對結(jié)果的分析讓研究者大吃一驚！這些來自非編碼區(qū)的結(jié)構(gòu)突變，對自閉癥也是有影響的，這不出研究者的意料，令人吃驚的是，這些有影響的結(jié)構(gòu)突變，遺傳上更多是來自于父親的！

讓我們來看一下數(shù)據(jù)。來自母親的結(jié)構(gòu)突變遺傳率在47.7%，接近50%，這是很合理的，畢竟講道理，生殖細胞嘛差不多是體細胞的一半。但是來自父親的結(jié)構(gòu)突變遺傳率竟然達到了70.9%！這可不是一點點實驗誤差能夠解釋得了的了。

隨后研究者在另外一個無關(guān)的隊列中對這種聯(lián)系進行了驗證。這個隊列包含1171個家庭，共計測序了6105個人。分析結(jié)果同樣顯示，與自閉癥相關(guān)的結(jié)構(gòu)突變更多地來自于父親！

不過驗證隊列的數(shù)據(jù)與原始隊列略有差異，這里父源結(jié)構(gòu)突變的遺傳率達到了59.6%，比70.9%要少一些。研究者認為，一方面是隊列之間必然存在差異，另一方面原始隊列排除了新生突變的影響，數(shù)據(jù)略高也是比較正常的。

共計2600個家庭，9274人的全基因組數(shù)據(jù)充分說明，自閉癥與來自父親的CRE-SVs具有顯著的關(guān)系！

這些結(jié)構(gòu)突變影響很多關(guān)鍵基因的活性，例如CNTN4，LEOP1，RAF1和MEST。就說說LEO1吧，它是一種明確與自閉癥有關(guān)的基因，其他研究已經(jīng)觀察到自閉癥中存在LEO1的兩種功能缺失型突變了[6,7]。

總的來說，研究者認為遺傳的順式調(diào)控元件結(jié)構(gòu)突變將導(dǎo)致0.77%的自閉癥病例，編碼區(qū)的結(jié)構(gòu)突變會導(dǎo)致1.21%的病例。另外，雖然本研究中沒有觀察到非編碼區(qū)結(jié)構(gòu)突變的新生突變，但是研究者認為，這種情況只是極其罕見，我們并不能夠排除它對自閉癥發(fā)展的影響。

以往，研究者們都是傾向于認為自閉癥的遺傳因素是更多來自母親的。因為女性的自閉癥發(fā)病率較低，所以或許在攜帶同樣遺傳因素的情況下，或許女性對這些“疾病基因”的耐性要更強一些，不過獲得了她遺傳基因的兒子就會較容易發(fā)病了。實際上，以往對于編碼區(qū)新生突變的測序研究結(jié)果也是符合這個想法的。

但是這項研究的結(jié)果又是怎么回事呢？來自父親的“垃圾基因”竟然對自閉癥會有這么大的影響！

對于這個令人意外的結(jié)果，研究者們也給出了一些猜測。他們認為，自閉癥的遺傳模型可能遠比我們想像的要復(fù)雜，他們提出了一種新的模型——自閉癥的遺傳風(fēng)險是來自兩個方面的，一方面是來自母親的編碼區(qū)突變，這部分具有較大的影響；另一方面是來自父親的非編碼區(qū)突變，這部分的影響較前者小一些，并且與前者結(jié)合在一起的時候表現(xiàn)出對自閉癥的明顯影響。

不管怎么說，從這項研究結(jié)果來看，我們再也不能忽視非編碼DNA啦，它們也是很重要的，并不是“垃圾基因”呀~