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“血小板系列”之“血小板減少癥治療藥物研究進(jìn)展”

摘要:血小板,是一類小的盤(pán)狀無(wú)核細(xì)胞,存在于血液循環(huán)中,在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過(guò)程中有著重要作用。

提到血小板,大家想到最多的當(dāng)屬“止血”,毫無(wú)疑問(wèn),可以說(shuō)它是人們對(duì)其最為熟識(shí)的知識(shí)點(diǎn)。誠(chéng)然,血小板-止血,這一關(guān)聯(lián)被更多的研究,也被更多的應(yīng)用于臨床,尤其是因其生理功能而產(chǎn)生的血栓問(wèn)題。然而,當(dāng)某天,我們體內(nèi)的血小板數(shù)量下降了,不能滿足我們所需的生理功能了,那又會(huì)是個(gè)什么樣子呢?這就是今天要聊的這一話題~“血小板減少癥”。Ps:血小板,是筆者從事研究的方向之一,針對(duì)血小板這一話題,筆者將在業(yè)余時(shí)間進(jìn)行總結(jié),并形成一個(gè)系列,如血小板相關(guān)的其他疾病,血小板相關(guān)的因子、靶點(diǎn),等等。

 
血小板減少癥~簡(jiǎn)介
 
首先說(shuō)說(shuō)血小板。血小板,是一類小的盤(pán)狀無(wú)核細(xì)胞,存在于血液循環(huán)中,在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過(guò)程中有著重要作用。血小板的正常壽命為1~2周,約1/3的血小板儲(chǔ)存在脾臟中,因脾臟大小不同,故血小板的儲(chǔ)存數(shù)目會(huì)發(fā)生變化。穩(wěn)態(tài)條件下,血液循環(huán)中血小板的數(shù)量取決于3個(gè)方面的因素:(1)血小板產(chǎn)生的數(shù)量,即由造血干細(xì)胞分化而來(lái)的血小板的數(shù)量;(2)進(jìn)入血液循環(huán)的血小板的數(shù)量,不包括脾臟中儲(chǔ)存的血小板的數(shù)量;(3)血小板被破壞的數(shù)量,血小板被脾臟和肝臟中的吞噬細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞)吞噬而被破壞,從而實(shí)現(xiàn)更新。
 
而“血小板減少癥”,在醫(yī)學(xué)上將其定義為血小板計(jì)數(shù)<150×109/L;進(jìn)一步細(xì)化,血小板計(jì)數(shù)(70~150)×109/L為輕度減少,血小板計(jì)數(shù)<20×109/L為重度減少,大多數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L時(shí)無(wú)任何癥狀,對(duì)實(shí)施外科手術(shù)沒(méi)有影響;血小板計(jì)數(shù)為(30~50)×109/L時(shí)很少出現(xiàn)紫癜,但在受到外傷時(shí)會(huì)出現(xiàn)出血增多;血小板計(jì)數(shù)為(10~30)×109/L時(shí),機(jī)體則可能出現(xiàn)微創(chuàng)斑性出血;血小板計(jì)數(shù)<10×109/L時(shí),機(jī)體會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血、瘀點(diǎn)和瘀傷的風(fēng)險(xiǎn)增加;血小板計(jì)數(shù)<5×109/L時(shí),黏膜、顱內(nèi)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)等部位的自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加。
 
近年來(lái),國(guó)內(nèi)外對(duì)于血小板減少癥的研究一直處于較為穩(wěn)定的投入狀態(tài),行業(yè)亦根據(jù)當(dāng)前狀態(tài)不間斷的發(fā)布指南,伴隨著相應(yīng)的診斷、治療情況分期、治療方案及原則,亦在不停的完善更新當(dāng)中。相關(guān)指南如下:
 
血小板減少癥~病因及分類
 
簡(jiǎn)要了解了血小板、血小板減少癥的指標(biāo)、病癥的行業(yè)指南,等等...接下來(lái),再看看血小板減少癥的病因及分類情況。不難理解,血小板數(shù)量少,要么生成的少,要么破壞的多,而其病因多種多樣,且目前尚無(wú)十分清晰的來(lái)龍去脈。臨床上,主要將其分類為“化療所致血小板減少癥(CIT)”“免疫性血小板減少癥(ITP)”“新生兒血小板減少癥”“妊娠相關(guān)性血小板減少癥”,等等。
 
化療所致血小板減少癥(CIT)
 
化療,是治療中晚期惡性腫瘤的主要手段,但化療藥物大多具有無(wú)選擇性的殺傷作用,會(huì)造成骨髓造血干細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境受損,形成骨髓抑制,進(jìn)而外周血中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少。其中,因此而造成外周血中血小板數(shù)目(PLT)<100×109/L時(shí),臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥(chemotherapyinducedthrombocytopenia,CIT),是臨床常見(jiàn)的化療藥物毒性反應(yīng)。其對(duì)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用,致使外周血小板數(shù)目減少,若患者體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)期血小板數(shù)目減少,則出現(xiàn)止血功能障礙,甚至內(nèi)臟出血,是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要原因。
 
免疫性血小板減少癥(ITP)
 
2009年,美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)(ASH)正式將特發(fā)性血小板減少性紫癜更名為免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia),首字母縮寫(xiě)仍用“ITP”表示。去掉“特發(fā)性”,強(qiáng)調(diào)了自身“免疫性”的重要作用;而“紫癜”描述不太準(zhǔn)確也被省略,因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者并沒(méi)有表現(xiàn)出紫癜癥狀。
 
ITP是臨床所見(jiàn)血小板減少最常見(jiàn)的原因
 
長(zhǎng)期以來(lái),ITP被認(rèn)為是一種原因不明的血小板減少所致的出血性疾病,后來(lái)發(fā)現(xiàn)ITP患者體內(nèi)存在有識(shí)別自身血小板抗原的自身抗體,自身抗體與血小板抗原的結(jié)合導(dǎo)致血小板壽命縮短、破壞增加和血小板數(shù)量減少,說(shuō)明本病是一種與免疫反應(yīng)相關(guān)的出血性疾病。估計(jì)人群中ITP的發(fā)病率為1/10000,可以發(fā)生在任何年齡階段。一般兒童多為急性型,成人多為慢性型。兒童ITP年發(fā)病率(約46/106)略高于成人(38/106),而且兒童患者中男女比例無(wú)差異,在成人患者中則女性多于男性(女∶男為2.6∶1),老年患者中男女比例則又相似。
 
當(dāng)前治療藥物分類
 
目前,治療血小板減少癥,主要有細(xì)胞因子、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及中藥/天然藥物等4大類;其中,細(xì)胞因子方向的促血小板生成因子(TPO)和白細(xì)胞介素(尤其是IL-11)為主要研究熱點(diǎn)。
 
促血小板生成因子(TPO)
 
1958年,有學(xué)者等提出血液中存在一種調(diào)節(jié)血小板生成的激素樣物質(zhì),并將其命名為血小板生成素(thrombopoietin,TPO)。人血小板生成素基因位于第3號(hào)染色體長(zhǎng)臂上,編碼的TPO蛋白由353個(gè)氨基酸組成,去除21個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽后,成熟的TPO分子由332個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子質(zhì)量約90×103。近幾十年來(lái),對(duì)于該靶點(diǎn)的研究積累較多,不論是在研藥物或是上市藥物,均有所收獲,藥物家族處于壯大當(dāng)中。
 
白細(xì)胞介素-11(IL-11)
 
IL-11為1種造血生長(zhǎng)因子,能促進(jìn)造血干細(xì)胞以及巨噬祖細(xì)胞的增殖,并且誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞成熟,從而升高血小板數(shù)量。1990年,Paul等首次在“永生化”靈長(zhǎng)類骨髓基質(zhì)細(xì)胞系PU-34的條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)除產(chǎn)生一些已知的造血集落刺激因子和白細(xì)胞介素外,培養(yǎng)液還產(chǎn)生一種能支持IL-6依賴的小鼠漿細(xì)胞瘤細(xì)胞株T1165生長(zhǎng)的細(xì)胞因子,并將其命名為IL-11。成熟的IL-11序列為178個(gè)氨基酸,相對(duì)分子質(zhì)量為19×103,無(wú)糖基化位點(diǎn),不含半胱氨酸殘基,無(wú)二硫鍵,但含有大量的脯氨酸殘基和堿性氨基酸,等電點(diǎn)為11.7,與已發(fā)現(xiàn)的其他細(xì)胞因子不同。當(dāng)前,該靶點(diǎn)的研究亦比較火熱,同樣有藥物上市及在研,且值得進(jìn)一步深挖。

“血小板減少癥”~已上市藥物
 
通過(guò)數(shù)據(jù)查詢,目前針對(duì)血小板減少癥這一適應(yīng)癥(包含所有類型),上市藥物共17個(gè),其中,化學(xué)藥6個(gè),生物藥11個(gè),相應(yīng)“藥物名稱-商品名-靶點(diǎn)-研發(fā)公司-上市時(shí)間/地區(qū)”等信息,見(jiàn)表2、圖2。
 
“血小板減少癥”~在研藥物
 
當(dāng)前,對(duì)于血小板減少癥在研藥物,處于NDA狀態(tài)共1個(gè),III期臨床3個(gè),II期臨床2個(gè),I期臨床7個(gè);其中,化學(xué)藥9個(gè),生物藥4個(gè),比較符合當(dāng)前“生物藥先行,小分子跟上”的策略,見(jiàn)表3、圖3。
 
感悟
 
首先,要說(shuō)的是,血小板減少癥,離我們并不遙遠(yuǎn),尤其是免疫性、嬰幼兒型,這些年的發(fā)病率處于上升狀態(tài)(確診多數(shù)來(lái)源于一線城市的醫(yī)療條件),且一旦患病,給家庭帶來(lái)極重的負(fù)擔(dān),故該類疾病值得深入研究。其次,之所以總結(jié)該類藥物,還源于對(duì)血小板相關(guān)疾病的好奇,以及對(duì)開(kāi)拓新適應(yīng)癥的一種思考。我們知道,人體的系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞,幾乎都在多線工作,很少功能單一。故盡可能的了解你所研究的“點(diǎn)”,擴(kuò)展到其盡可能功能全面的“線”,從而建立自己所在研發(fā)方向的“面”,也許更利于打破當(dāng)前國(guó)內(nèi)科研環(huán)境所導(dǎo)致的壁壘。也許,在一些方面,國(guó)內(nèi)科研能力還不能與全球一線制藥公司相抗衡,縱向貫穿能力還不夠,但我們可以在橫向方面開(kāi)花結(jié)果,某種情況下,這何嘗不是一種創(chuàng)新呢?
 
 
 
 
 
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