IDO挫敗之后，小分子腫瘤免疫治療領(lǐng)域又有哪些新進展？

2018-04-18 來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù) 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性Treg和MDSC與不良預后相關(guān)。抑制Treg或?qū)е耇reg功能受損是一種潛在的有吸引力的癌癥免疫療法。

4月6日，Incyte宣布關(guān)鍵III期ECHO-301（KEYNOTE-252）臨床研究的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示epacadostat（IDO抑制劑）聯(lián)合Keytruda（PD-1抑制劑）治療不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤相比單獨使用Keytruda未能明顯改善無進展生存期（PFS）。標志著epacadostat在黑色素瘤領(lǐng)域的失利，Incyte公司當日市值蒸發(fā)也超過了20%。

這一結(jié)果或許會對過熱的IDO抑制劑研究有所警示，不過對于藥物研究領(lǐng)域來說也不應過分悲觀。正所謂尺短寸長，即便是Keytruda和Opdivo也有遭遇臨床失敗的時候，所以沒必要把IDO抑制劑一棒打死，或者是徹底否定小分子腫瘤免疫治療的開發(fā)方向。

4月2-6日，第13屆藥物開發(fā)化學年會在美國圣地亞哥召開，不妨來看一下會議上報道的小分子腫瘤免疫治療領(lǐng)域又有哪些進展。

靶向腫瘤微環(huán)境的免疫療法

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性Treg和MDSC與不良預后相關(guān)。抑制Treg或?qū)е耇reg功能受損是一種潛在的有吸引力的癌癥免疫療法。腫瘤微環(huán)境中，F(xiàn)oxp3+Treg可高度免疫抑制，限制了Teff如CD8+T細胞的抗腫瘤反應，從而促進了腫瘤的生長和發(fā)展；Tip60是一種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，在促進Treg中Foxp3的乙酰化、多聚化以及功能方面發(fā)揮主導作用。去泛素化酶USP7屬于半胱氨酸蛋白酶，是泛素特異性蛋白酶家族的重要成員之一，參與細胞存活、細胞周期調(diào)控、染色體重組等多個信號通路的調(diào)控。USP7可以通過調(diào)節(jié)Foxp3和Tip60對Treg功能產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。

Progenra公司專注于靶向泛素途徑和相關(guān)蛋白修飾系統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)，正在利用其UbiPro?藥物發(fā)現(xiàn)平臺對泛素途徑的幾種分子腫瘤靶點進行藥物研究，包括去泛素化酶（DUBs）和泛素E3連接酶。目前，Progenra開發(fā)了一種有效的USP7抑制劑，其在多種同源實體腫瘤模型中有效減弱Treg免疫抑制功能。單獨或組合使用USP7抑制劑可以提高癌癥免疫療法的效力并擴大其治療范圍。

“我們后期獲得的數(shù)據(jù)表明，我們的USP7抑制劑有潛力通過直接的細胞毒性和間接免疫機制來消除癌癥。這類藥物可以成為目前市場上的生物免疫檢查點抑制劑（如Opdivo和Keytruda）的強有力替代品，以及作為與這些藥物聯(lián)合治療的一個組成部分。”Progenra總裁TauseefButt博士表示，并且希望2018年早期開始對USP7抑制劑的Ⅰ期研究。下圖左為泛素途徑及抑制劑示意圖，抑制劑中不乏來那度胺、泊馬度胺、奧拉帕尼等明星藥物，圖右為Progenra公司相關(guān)去泛素專利文獻中披露的抑制劑結(jié)構(gòu)圖示。

激發(fā)免疫刺激活性的DRD2拮抗劑

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是存在于人類細胞表面最大的受體家族。這些復合受體通過與細胞外配體結(jié)合并差異地控制細胞內(nèi)的許多信號傳導途徑來調(diào)控各項重要的生理功能。由于這種受體家族的多樣性及其對大量信號傳導途徑的控制，GPCRs在人類疾病中通常失調(diào)，超過三分之一的上市藥物靶向這些受體中的一種或多種。

Imipridones是Onipceutics開發(fā)的一種具有新穎骨架的抗癌化合物，可選擇性靶向GPCRs。進入臨床階段的第一個imipridone骨架化合物為ONC201，可以特異性拮抗免疫細胞表達的DRD2。ONC201在臨床前研究中顯示出免疫刺激效應，包括異種移植物中瘤內(nèi)NK細胞浸潤的增加。與臨床前觀察一致，在前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌，膠質(zhì)母細胞瘤和套細胞淋巴瘤患者中觀察到循環(huán)和腫瘤內(nèi)NK細胞，細胞因子和效應分子的增加。在臨床研究中同樣顯示良好的耐受性和治療效果，沒有發(fā)生毒性相關(guān)的SAE或由于毒性而停止治療，中位OS為41.6周，OS6為71％，OS9為53％。

TLR7/8激動劑的癌癥免疫治療作用

細胞毒性T淋巴細胞（CTL）在癌癥免疫治療中起主要作用，因為它們能直接殺死腫瘤細胞并分泌腫瘤抑制性細胞因子。抗癌疫苗旨在激發(fā)腫瘤特異性CTL應答，其需要激活包括樹突細胞（DC）和巨噬細胞的抗原呈遞細胞（APC）。因此，能夠激活APC的強效免疫刺激佐劑是抗癌疫苗的重要組成部分。Toll樣受體（TLRs）是設(shè)計用作疫苗佐劑和抗癌治療免疫調(diào)節(jié)劑的關(guān)鍵靶標，TLR7和TLR8在激活天然和獲得性免疫應答中發(fā)揮重要作用，幾乎對參與抗腫瘤免疫應答的各種細胞均有激活作用。

3M藥物遞送系統(tǒng)公司JohnVasilakos博士和明尼蘇達大學DavidFerguson在大會上介紹了各自的TLR7/8激動劑研究情況。明尼蘇達大學DavidFerguson教授著重設(shè)計合成并研究了TLR7/8激動劑作為免疫刺激佐劑的應用。而3M公司已有相關(guān)TLRs激動劑產(chǎn)品上市，在第一種TLR7激動劑Aldara上市之后，3M合成了10,000多種不同的分子，可以作為選擇性TLR7、選擇性TLR8或TLR7/8激動劑，這些激動劑對各種皮膚病適應癥具有潛在的功效。目前，Medimmune公司獲得了3M-052（MEDI9197）研究許可，并與阿斯利康合作開展聯(lián)用imfinzi，用于治療實體瘤的臨床研究。

值得注意的是，NitorTherapeutics報道了嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑作為免疫增強劑的作用，代表一類新的口服生物可利用的小分子免疫治療藥物。PNP抑制劑通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性代謝物來激活免疫系統(tǒng)，達到增強癌癥免疫治療作用。除次之外，還有靶向調(diào)節(jié)線粒體功能促進癌癥免疫反應的AT-S-977、靶向PD-1/L1的大環(huán)非肽小分子化合物、CA-170和AX101等，不再詳述。

可見，小分子化合物作為癌癥的免疫治療手段，仍有較多的研究內(nèi)容和應用手段，不應以一個藥物的成敗論英雄。小分子藥物相對于生物免疫療法仍有許多的優(yōu)點，如：口服生物利用度、靶向腫瘤微環(huán)境以及在成本和應用上的優(yōu)勢等，最重要的是應該利用小分子藥物和生物抗體的各自優(yōu)勢，充分挖掘治療癌癥的有效手段。

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用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等）；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。

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1、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)

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本品為免疫增強劑，用于細胞免疫功能受抑制的患者反復發(fā)作的上、下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和婦科感染。用以減少急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；也可作為急性感染時抗生素的輔助用藥。

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用于因自身免疫功能低下而引起的各種疾病，并用于慢性病毒性肝炎、保肝治療；也可以作為腫瘤化療輔助藥物。

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用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病。

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用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等)；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。

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有提高人體免疫功能，保護骨髓和腎上腺皮質(zhì)功能；用于各種疾病引起的虛損；配合手術(shù)、放射線、化學治療，促進正功能的恢復。

健客價：￥28

有提高人體免疫功能，保護骨髓和腎上腺皮質(zhì)功能；用于各種疾病引起的虛損；配合手術(shù)、放射線、化學治療，促進正功能的恢復。

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用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等)；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥等。

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用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等）；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑（主要用于肺癌，鼻咽癌，乳腺癌，骨肉瘤等）；免疫缺陷病等。

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1.用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等）；2.亦可作為惡性腫瘤的輔助治療劑；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。

健客價：￥26

1.單純皰疹病毒感染：用于生殖器皰疹病毒感染初發(fā)和復發(fā)病例，對反復發(fā)作病例口服本品用作預防。 2.帶狀皰疹：服用于免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。 3.免疫缺陷者水痘的治療。

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1.單純皰疹病毒感染：用于生殖器皰疹病毒感染初發(fā)和復發(fā)病例，對反復發(fā)作病例口服本品用作預防。2.帶狀皰疹：用于免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。3.免疫缺陷者水痘的治療。

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有提高人體免疫功能，保護骨髓和腎上腺皮質(zhì)功能，用于各種疾病引起的虛損，配合手術(shù)、放射線、化學治療，促進正功能的恢復。

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臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及

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補肺益腎。用于肺腎兩虛，精氣不足引起的咳喘，水腫，神疲乏力，腰膝酸軟；亦可用于各類腎病，支氣管哮喘，慢性肝炎及腫瘤的輔助治療。

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1.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）。 4.各種細胞免疫功能低下的疾?。ㄈ纾翰《拘愿窝?，預防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等）。 5.腫瘤的輔助治療。

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