人類巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus，hCMV）又稱人皰疹病毒5型，是感染人類的八大皰疹病毒之一，具有嚴(yán)格的宿主特異性，因其造成感染細(xì)胞腫大，細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)大型嗜酸性包涵體而得名。

巨細(xì)胞病毒在我國人群中血清陽性比例則高達(dá)97%，CMV病毒在初次感染后終生潛伏，免疫力正常的人通常不會表現(xiàn)出臨床病理癥狀，但對于免疫力低下的人群，如器官移植受者，則會引起因病毒大量繁殖造成的器官損傷，CMV感染是器官移植后因使用免疫抑制劑而出現(xiàn)的最常見的病毒感染，如不進(jìn)行預(yù)防，高達(dá)75%的實(shí)體器官移植受者將在移植后3個月內(nèi)出現(xiàn)新的感染或潛伏的CMV激活，最終可導(dǎo)致器官移植失敗乃至死亡。

因此，CMV感染也被稱為器官移植受者“死亡殺手”。此外，先天性感染HCMV也是造成小兒神經(jīng)性聽力缺陷和小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因。鑒于HCMV的嚴(yán)重危害性，世界各國對抗HCMV感染的治療性及預(yù)防性抗體和疫苗的研發(fā)予以高度重視。

目前用于治療hCMV感染的化學(xué)藥物均是通過抑制病毒DNA多聚酶來抑制病毒DNA復(fù)制，腎毒性常常導(dǎo)致實(shí)體器官移植病人不能長期使用，另外小分子藥物的不斷使用，加速了病毒耐藥性的出現(xiàn)。病毒基因UL97和UL54基因的單一突變或者聯(lián)合突變導(dǎo)致小分子藥物耐藥，嚴(yán)重降低患者藥物治療和預(yù)后效果。

巨細(xì)胞病毒人特異性免疫球蛋白（cytomegalovirusimmunoglobulin，CMVIG）是將獲得的含有高效價HCMV中和抗體的健康人單采血漿混合后，采用分離、提純并經(jīng)病毒滅活制備而成的富含高效價抗巨細(xì)胞病毒中和抗體的血漿蛋白制品，能夠阻止hCMV囊膜蛋白介導(dǎo)的病毒與細(xì)胞膜的融合阻止病毒入侵宿主細(xì)胞，進(jìn)而干擾子代病毒的復(fù)制，而且中和抗體與病毒結(jié)合后還可以誘導(dǎo)Fc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用來清除hCMV。

CMVIG用于預(yù)防和治療HCMV感染，在預(yù)防實(shí)體器官移植后的hCMV感染而引起的移植失敗的應(yīng)用方面取得了較好的臨床效果。目前全球已上市的CMVIG僅有3個產(chǎn)品，即美國的Cytogam（CSLBehring），歐洲的Cyotect（BiotestAG）和澳大利亞紅十字會血液服務(wù)中心的靜注CMVIG。

但是由于人抗hCMV免疫球蛋白屬于血液制品，受到血源供應(yīng)、生產(chǎn)成本、批次差異、價格管控方面的嚴(yán)重制約，很難全面滿足市場需求。

目前我國沒有相關(guān)的人抗hCMV特異性免疫球蛋白上市銷售。另外由于特異性免疫球蛋白來源于人血液、是一種高風(fēng)險的血漿制品，由于“窗口期”的存在，這類產(chǎn)品存在傳播血液性病原體如艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等及其它未知病毒的風(fēng)險。

相對于hCMV免疫球蛋白，單克隆抗體近年來表現(xiàn)出了非常好的發(fā)展前景。單克隆抗體藥物是基因重組類的蛋白藥物，完全是在無血清的細(xì)胞水平上的生產(chǎn)。因此，其生產(chǎn)過程將完全杜絕因?yàn)橐揽坎裳a(chǎn)生的社會問題，經(jīng)濟(jì)成本以及傳播人源性病原體的可能。全人源單克隆抗體藥物物料成本約為傳統(tǒng)人免疫球蛋白的二十分之一，每支全人源抗體藥物中和效價約為傳統(tǒng)人免疫球蛋白至少2-3倍。

由于抗體技術(shù)的迭代和發(fā)展，目前以HitMab?技術(shù)為代表的第四代天然全人源單克隆抗體（Nativeall-Humanantibodies）技術(shù)開始嶄露頭角。天然全人源抗體主要技術(shù)包括人骨髓瘤細(xì)胞技術(shù)、B細(xì)胞永生化技術(shù)（EBV轉(zhuǎn)化B細(xì)胞克隆及其他細(xì)胞因子輔助B細(xì)胞克隆）、單個B細(xì)胞RT-PCR及單個B細(xì)胞測序等技術(shù)，這類技術(shù)是以從人體上的B細(xì)胞為起始點(diǎn)，最后得到單個B細(xì)胞所表達(dá)的有用的抗體。近年來以人單個B細(xì)胞克隆技術(shù)平臺為代表的第四代抗體技術(shù)嶄露頭角，盡管仍然存在各種各樣的問題，但是該技術(shù)領(lǐng)域正在發(fā)生日新月異的變化。目前國內(nèi)外掌握天然全人源單克隆抗體技術(shù)的公司有Aridis、iRepertoire、AIMM、Xbiotech、Humabs（VirBiotechnology子公司）、Neurimmune和Trinomab(中國,珠海)等幾家公司。

天然全人源單克隆抗體的主要特點(diǎn)：不僅基因序列100%是人的，抗體重鏈和輕鏈?zhǔn)翘烊辉鋵M合，且其親和力和特異性是經(jīng)過人體的免疫耐受環(huán)境下選擇而成熟的，無自身免疫原性，稱之為天然全人源抗體。毫無疑問，天然全人源抗體，將極大地降低研發(fā)風(fēng)險，以及臨床不良反應(yīng)。目前，已經(jīng)有多個針對hCMV的天然全人源單克隆抗體藥物處于臨床研究階段，如諾華公司研發(fā)的天人源抗CMV單克隆抗體CSJ-148以及JohnHopkins研發(fā)的MSL-109用于器官移植后的CMV感染預(yù)防。

珠海泰諾麥博（Trinomab）生物技術(shù)有限公司，是由“千人計劃”專家廖化新博士與鄭偉宏先生創(chuàng)建的以研發(fā)天然全人源單克隆抗體為核心的高科技公司，公司的核心技術(shù)是天然全人源單克隆抗體技術(shù)平臺（HitMab?）。該技術(shù)平臺生產(chǎn)的單克隆抗體是真正的天然全人源單克隆抗體，其主要技術(shù)路線如圖所示：收集志愿者PBMC，通過流式分選單個B細(xì)胞，或單個漿細(xì)胞，或進(jìn)行單個B細(xì)胞培養(yǎng)，獲得特異性的單胞，再通過分子生物學(xué)技術(shù)獲得特異性抗體基因，最后通過表達(dá)重組抗體進(jìn)行驗(yàn)證。整個實(shí)驗(yàn)流程實(shí)現(xiàn)了“高通量”、“高效率”和“可操作”，可快速獲得有效的天然全人源單克隆抗體。目前該公司已經(jīng)研發(fā)出了多種針對傳染性疾病的天然全人源單克隆抗體，有望未來全面取代用于預(yù)防和治療傳染性疾病的人特異性免疫球蛋白。

日前，珠海泰諾麥博生物技術(shù)有限公司應(yīng)用第四代“高通量天然全人源單克隆抗體研發(fā)綜合技術(shù)平臺（HitmAb?）從血清抗體陽性的志愿者記憶B淋巴細(xì)胞中篩選并獲得了數(shù)十株抗hCMV的天然全人源單克隆抗體，優(yōu)選出針對gB與gH糖蛋白的高中和效價的單克隆抗體用于預(yù)防和治療HCMV感染。

運(yùn)用HitmAb?技術(shù)獲得的單克隆抗體是基因重組的單一大分子產(chǎn)物，適用于在嚴(yán)格質(zhì)量控制下的規(guī)模化生產(chǎn)，良好的藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)價值，因此，天然全人源抗巨細(xì)胞病毒單克隆抗體藥物一旦上市，必將大幅提高實(shí)體器官移植病人的生存率，將會產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。