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新型β2-腎上腺素能受體激動劑——治療哮喘的新希望

摘要:β2-腎上腺素能受體激動劑是有效的支氣管擴張劑,它們能使氣管平滑肌松弛,進而緩解因肌肉痙攣導致的哮喘。β2-腎上腺素能受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族,其分子機制為:β2-激動劑作用于位于平滑肌上的β2-腎上腺素能受體。

哮喘是常見的氣道慢性炎癥疾病,主要特征是多變和復發(fā)的癥狀、可逆性氣流阻塞和支氣管痙攣。常見癥狀表現(xiàn)為喘息、咳嗽、胸腔緊迫、胸悶和呼吸困難。普遍認為哮喘是因為基因和環(huán)境因素共同導致的。截至2011年,世界上有2.3億人患有哮喘,大約有25萬人因哮喘而死。不同國家的發(fā)病率不太一樣,在西歐、北美等發(fā)達國家患病率較高,在亞洲、東歐和非洲的患病率較低。目前,我國哮喘患病率在持續(xù)上升。

β2-腎上腺素能受體激動劑的作用機制
 
β2-腎上腺素能受體激動劑是有效的支氣管擴張劑,它們能使氣管平滑肌松弛,進而緩解因肌肉痙攣導致的哮喘。β2-腎上腺素能受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族,其分子機制為:β2-激動劑作用于位于平滑肌上的β2-腎上腺素能受體,從而活化腺苷環(huán)化酶,產(chǎn)生環(huán)腺苷酸(cAMP),進而活化蛋白激酶A(PKA)與Epac(Rap1鳥嘌呤核苷酸交換因子)。PKA磷酸化蛋白參與調(diào)節(jié)平滑肌的伸縮,產(chǎn)生的cAMP減少細胞內(nèi)Ca2+的釋放,進而松弛平滑肌。
 
β2-腎上腺素能受體與激動劑作用位點

哮喘藥物治療歷史簡介
 
腎上腺素是首個在臨床使用的治療哮喘的藥物。1887年,Yamanashi及其同事在中藥麻黃中發(fā)現(xiàn)麻黃堿,但直到1924年才將麻黃堿應用于臨床治療支氣管哮喘。隨著藥物學的發(fā)展,逐漸認識到麻黃堿的基本結(jié)構(gòu)為苯乙胺,進而發(fā)現(xiàn)了一系列藥物,如異丙腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林、克倫特羅等。但作為早期的β2-受體激動劑——沙丁胺醇、非諾特羅和特布他林,具有很短的作用時間,通常4-6小時,被稱為短效β2-激動劑(SABAS)。然后下一代長效β2-激動劑得到較好的發(fā)展,如沙美特羅和福莫特羅,稱為長效β2-激動劑(LABAs),其作用持續(xù)時間大約是12個小時,可以一天只服兩次藥,這就大大減少了服藥次數(shù),給患者帶來便利,這讓它們的使用更具吸引力,并且它們具有較高的安全性。最近,科研人員開發(fā)了藥物動力學半衰期更長的β2-激動劑,可以達到一天給藥一次的效果,被稱為超長效LABA(ultra-LABA),這是β2-激動劑的發(fā)展方向。
 
ultra-LABA類型介紹
 
新一代的ultra-LABA具有以下優(yōu)點:①具有更長的有效時間,可以實現(xiàn)一天給藥一次;②可以使藥物快速地到達發(fā)病部位,還能夠避免口服給藥出現(xiàn)的首過效應;③比長效β2-激動劑的藥效更佳;④作為吸入劑,方便患者使用。下面介紹幾種新型的ultra-LABA藥物。
 
茚達特羅(Indacaterol)
 
茚達特羅是由Novartis公司研制,是全新的、快速起效的ultra-LABA藥物,屬于喹啉酮類化合物。每日服用一次藥物,用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病,于2009年12月30日由EMA批準上市,商品名Onbrez;在2011年7月1日,由美國FDA批準上市,商品名ArcaptaNeohaler,它也是首個在中國上市,批準用于穩(wěn)定期COPD患者維持治療的ultra-LABA。
 
與其他LABAs相比,其作用持續(xù)時間更長。起效迅速,起效時間約5min,但氣管擴張作用時間更長,約為24h。起效時間與福莫特羅相似,但較沙美特羅快??诜昭杆?,15min達最大血藥濃度,但生物利用度不高。靜脈給藥后全身分布廣泛,除腦、脊柱及淋巴結(jié)外,許多組織中都有分布,且在胃、腸、肝臟及腎臟中濃度較高。茚達特羅安全性較好,主要不良反應與激動β2-受體有關,包括肌肉痙攣、頭痛及震顫。β2-受體激動也可使心電圖QTc間期延長。其與甾體類藥物和利尿藥合用時,可引起低血鉀。
 
奧達特羅(Olodaterol)
 
奧達特羅由由BoehringerIngelheim(德國勃林格殷格翰)公司開發(fā),于2014年7月31日經(jīng)美國(FDA)批準上市,適用于哮喘和慢性阻塞性肺病患者。其對β1/β2-受體均有高選擇性。奧達特羅的血藥濃度在給藥后迅速升高,10min內(nèi)即達到最大值(Cmax)。同時,奧達特羅使用了具有獨特釋藥機制的新一代無推進劑吸入裝置Respimat軟霧吸入器,該吸入器可以產(chǎn)生穩(wěn)定持久、緩慢釋放的輕霧,容易被患者吸入。奧達特羅安全性較高,其與噻托溴銨聯(lián)合使用可產(chǎn)生互補效應,為COPD患者提供更為安全、有效、便利的治療。
 
維蘭特羅(Vilanterol)
 
維蘭特羅是葛蘭素史克公司研發(fā)的新型β2-受體激動劑,維蘭特羅較沙美特羅起效更快、作用時間更持久,維蘭特羅對β2-受體的親合力較對β1-受體和β3-受體高1000倍,具有高度選擇性。蕪地溴銨(Umeclidinium)為一種長效毒蕈堿受體拮抗藥,對毒蕈堿受體M1-M5亞型親和性相似,蕪地溴銨通過抑制呼吸道平滑肌上的M3亞型受體致使支氣管擴張而起效。美國FDA于2013年12月18日批準Umeclidinium/Vilanterol(商品名:AnoroEllipta)吸入粉劑上市,用于慢性阻塞性肺疾病患者的長期維持治療。Umeclidinium/Vilanterol最常見的不良反應包括咽炎、下呼吸道感染、便秘、腹瀉、肌肉痙攣等。
 
Formoterol和Carmoterol
 
Formoterol屬于甲酰胺類β2受體激動劑,服用之后6分鐘迅速起效,比大多數(shù)β2受體激動劑起效時間都短,同時對β2受體的選擇性較高。Carmoterol屬于甲酰胺類β2受體激動劑,其擁有較高內(nèi)在活性,起效時間相對較短,對β2受體的選擇性高。
 
Carmoterol基于喹諾酮骨架設計,末端連接的甲氧基苯基對藥效有重要作用,實驗表明,Carmoterol的藥效是福莫特羅的6倍。
 
Abediterol是高選擇性的β2受體激動劑,藥效是沙美特羅的10倍,與福莫特羅藥效相當,Abediterol起效迅速,服用約10分鐘后快速起效,入血之后最低血藥濃度為0.05pg/mL,半小時內(nèi)到達最大值。Abediterol安全性較高,常見的不良反應為頭痛、鼻咽炎等。
 
以上這些藥物是較為成功的新型β2-腎上腺素能受體激動劑,作為超長效β2-激動劑,大大減少了患者的用藥劑量與用藥次數(shù),為患者提供便利,有廣闊的發(fā)展前景。此外,仍有大量的研究機構(gòu)將不同效力β2-激動劑組成復方制劑以及發(fā)展新的藥物。但該類藥物尚不能完全阻止疾病的進展,大多限于緩解癥狀,降低病死率,提高患者的生活質(zhì)量,哮喘的治療仍然任重而道遠。
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