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科學家從一個“酒鬼”身上發(fā)現的廣譜抗癌神藥,可將癌癥死亡率降低34%

摘要:上個世紀70年代,一名腫瘤醫(yī)生報告了一位“奇怪”的病例。一位38歲的乳腺癌伴隨骨轉移患者,在確診后,由于極度悲傷過度變成了重度酗酒者。醫(yī)生為了讓她好好的度過余下時光,停止了所有治療,選擇給她開了戒酒藥。

我在老家的時候,時常會聽到周圍有人說,哪個婆婆的癌癥了,醫(yī)生說沒救了,婆婆就回家了,該吃吃該喝喝,結果過了好幾年,那個婆婆一直活得好好的,她見人就說,我家有棵棗樹,我年年吃大棗,估計是吃大棗吃好的。

當然,上面這個可能只是一個故事,而奇點糕下面要說的這個卻是實實在在的《科學》雜志報道的一個案例。
 
上個世紀70年代,一名腫瘤醫(yī)生報告了一位“奇怪”的病例。一位38歲的乳腺癌伴隨骨轉移患者,在確診后,由于極度悲傷過度變成了重度酗酒者。醫(yī)生為了讓她好好的度過余下時光,停止了所有治療,選擇給她開了戒酒藥。
 
然而,讓醫(yī)生倍感意外的是,這位患者在家該吃吃改喝喝,一直活了近10年,最后還是因為醉酒摔死的。不僅如此,更讓醫(yī)生感到意外的是尸檢還發(fā)現轉移到她骨骼中的腫瘤組織也沒了。難道真的是喝酒把這位患者的癌癥給喝沒了?
 
亦或是這種戒酒藥,雙硫侖意外的發(fā)揮了重要作用。
 
就在前天,全球頂級期刊《自然》雜志上發(fā)表了一項超級重磅的研究(2)。來自丹麥、美國、捷克三個國家的研究人員合作,通過對丹麥24萬例癌癥患者的醫(yī)療數據進行分析發(fā)現,長期持續(xù)服用雙硫侖的癌癥患者,相比于沒有使用雙硫侖的患者,死亡率降低了34%。不僅如此,他們還首次確定了戒酒硫抑制癌癥的具體機制,并在多種癌癥模型中證明了其抗癌活性。更重要的是,這種廣譜抗癌藥對腫瘤組織還存在“天然靶向性”。
 
其實上述病例報告早就引起了科學工作者極大的興趣,并進行了大量的臨床試驗。1993年,一項包含64名非轉移性高危乳腺癌患者的臨床二期試驗表明,相比于單獨化療,雙硫侖聯合化療可以使乳腺切除患者在五年隨訪期內癌癥復發(fā)率降低54%,死亡率降低近30%。
 
同樣的,2015年一項包含42名IV期非小細胞肺癌患者的臨床二期試驗表明,相比于單獨化療,雙硫侖聯合化療可以使患者的生存期延長41%。同時,服用雙硫侖的晚期肺癌患者中,有兩名患者在為期3年的隨訪結束后仍舊存活,而安慰劑組則沒有一人活過兩年。
 
然而,由于大型制藥公司基本不會為了這種沒有專利保護的藥物進行三期臨床試驗。更重要的是,這一藥物的抗癌機制此前也尚不明確。因此,一直到現在都很少有醫(yī)生敢給患者開這種“不權威”的抗癌藥。
 
為了打破這一僵局,進一步大規(guī)模證明雙硫侖的抗癌活性,研究人員選擇對丹麥2000-2013年間新診斷的24萬例癌癥患者的健康數據以及服藥數據進行了系統(tǒng)的分析,結果卻讓研究人員感到“氣憤不已”。
 
他們發(fā)現,相比于在確診患癌癥后因為惜命戒酒而停止使用雙硫侖的患者來說,那些確診后不愛惜生命,仍舊大量酗酒并接受雙硫侖治療的癌癥患者,其存活時間反而延長了34%。
 
介于雙硫侖的良好效果,斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院(KarolinskaInstitute)的癌癥生物學家ThomasHelleday教授表示,“由于在臨床上已經使用了近百年,雙硫侖的安全性是毋庸置疑的。雖然大公司可能對沒有專利保護的雙硫侖不感興趣,但是介于臨床試驗的良好效果,腫瘤醫(yī)生的確可以考慮將雙硫侖作為一種廉價的癌癥治療藥物(1)。”
 
那么這種古老的戒酒藥是如何發(fā)揮抗癌活性的呢?
 
這就涉及到細胞內的蛋白質平衡了,正常情況下,細胞內的蛋白質合成并不是完美無瑕的,一部分蛋白質在合成過程中可能會出現錯誤,或者是其空間三維結構不正確。而這些不正常的蛋白質的積累最終就會誘導細胞死亡。
 
這時候就需要細胞內的泛素蛋白酶系統(tǒng),p97-NPL4通路出馬了。這一通路主要負責細胞內蛋白質的“質量控制”,一旦發(fā)現“殘次品”,就會主動降解掉這些無用蛋白。尤其是在癌細胞內,由于細胞周期加快,蛋白質的合成速度也非常快,產生的“殘次品”也越多(5)。因此,癌細胞的生長和存活更加依賴P97-NPL4通路來進行蛋白質的“質量控制”。此前的研究也表明,p97通路的顯著激活,與多種癌癥的生長轉移密切相關(6-8)。
 
說到這里,大家或許已經猜到了雙硫侖抗腫瘤的機制了。沒錯,來自丹麥的JiriBartek教授領導的研究小組發(fā)現,雙硫侖在機體內的代謝產物會與銅離子結合形成有活性的抗癌復合物,這種復合物可以與p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固結合,抑制其“質量控制”功能,使癌細胞內積累大量的殘次蛋白,最終誘導癌細胞的凋亡。
 
同時,在此次試驗中,Bartek教授也順便驗證了雙硫侖的抗癌活性,發(fā)現雙硫侖的確可以顯著抑制乳腺癌以及黑色素瘤細胞在小鼠體內的生長,大大延長了小鼠的生存期。
 
那么有人可能又會問了,正常細胞內也需要p97的“質量控制”功能啊,使用大劑量雙硫侖抗癌會不會引發(fā)嚴重副作用呢?
 
在小鼠試驗中,Bartek教授還發(fā)現,雖然正常細胞的蛋白質“質量控制“也必須要p97蛋白的參與,但是在給小鼠喂食雙硫侖和銅離子后,雙硫侖的代謝產物對腫瘤組織具有“天然靶向性”。表現為,這種代謝產物主要集中在腫瘤組織。相比于外周正常組織以及血液,腫瘤組織中的濃度要高出10倍。然而遺憾的是,Bartek教授并沒有發(fā)現其中的原因。
 
總而言之,這一發(fā)現,確定“百年老藥“雙硫侖抗癌活性的具體機制,也為雙硫侖的臨床應用奠定了基礎。目前,研究人員正在籌劃進行三個臨床試驗,包括使用雙硫侖聯合治療轉移性乳腺癌,結腸癌以及膠質母細胞瘤。Bartek教授也表示,“這一藥物將有望拯救全球無數癌癥患者的生命。”
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