硝酸酯類藥物是治療冠心病心肌缺血不可或缺的得力武器。但在臨床長期使用過程中,硝酸酯類藥物耐藥現(xiàn)象多見,由此帶來的弊端也越來越受到臨床醫(yī)生的重視,認識和防止或逆轉耐藥是臨床的重要課題。
1硝酸酯類耐藥的臨床表現(xiàn)及特點
硝酸酯類耐藥是指連續(xù)用藥48~72h后,其抗心肌缺血及擴血管效應降低或消失。在臨床上則表現(xiàn)為患者對某一劑量硝酸酯的臨床效應下降或消失,或伴有運動耐量降低,必需增加劑量或合并其他措施(加用巰基供體或短暫停藥)才能維持原來的效應。
其常見的耐藥特點如下[1-2]:
零時現(xiàn)象(反應):即采用間歇療法的患者,間歇期末時的運動耐量反而更差,且存在心絞痛加重的潛在危險。
硝酸酯抵抗現(xiàn)象:使用大劑量的硝酸酯無血液動力學效應,常見于伴有右房高壓或周圍水腫的心力衰竭患者。
交叉耐藥:如用硝酸甘油貼膏與口服硝酸異山梨酯,這是因所有硝酸酯均通過生物轉化為一氧化氮(NO)而發(fā)揮作用。
特異耐藥現(xiàn)象:即同一個體不同血管床硝酸酯耐藥性亦不同。
2酯類藥物耐藥的臨床應對策略
1.正確、合理使用硝酸酯類藥物
使用不規(guī)范、不合理均可導致硝酸酯類藥物耐藥,出現(xiàn)耐藥可采取間歇給藥、偏心給藥、逐漸增量等方法。硝酸酯類藥物耐藥呈劑量及時間依賴性,部分耐藥者停用后可在短時間內很快恢復。
間歇給藥法
保證每日有一定的給藥間隔時間,靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯時應保證每天8~12h的空窗期,使內皮細胞和平滑肌細胞有恢復的時間;口服硝酸酯類藥物需確保8~12h無藥期或低濃度期;使用硝酸甘油透皮貼劑時連續(xù)使用12h后應去除透皮貼劑。
一般而言,硝酸甘油的間隔時間需大于8~12h;硝酸異山梨酯需大于8~12h。
偏心給藥法
偏心給藥法即不規(guī)則給藥,使血藥濃度時高時低,減少患者體內硝酸酯濃度的恒定性。國外學者[3]嘗試7:00、12:00、17:00或8:00、15:00的給藥方式,可很好避免硝酸甘油耐受現(xiàn)象。黃祖敏等[4]證明,持續(xù)服用硝酸異山梨酯(每12h,80mg)會產(chǎn)生耐藥性,但如果每天早上8點服用一次,或以偏心方式(早上8點和下午2點)服用,則不發(fā)生耐藥性。
逐漸增量法
需要注意的是,并非所有患者都適合間歇給藥法或偏心給藥法。嚴重不穩(wěn)定性心絞痛患者,若采用間歇給藥法或偏心給藥法,在深夜或凌晨時,體內藥物濃度降低至最低水平,易發(fā)生心絞痛,即“零點現(xiàn)象”或“反跳現(xiàn)象”。為避免“零點現(xiàn)象”可采用逐漸增量法,即早、中、晩分別給予硝酸異山梨酯5mg、10mg、15mg;或者采用偏心給藥法,并在睡前加服1次非硝酸酯類擴血管藥(如氨氯地平),既可避免硝酸酯耐藥,又可避免“零點現(xiàn)象”的發(fā)生。
此外,如需長期服藥,應從小劑量開始,逐月加量。
2.使用防止硝酸酯類藥物耐藥的藥物
巰基供體
硝酸甘油代謝生成NO時需要巰基參與,持續(xù)使用硝酸甘油導致血管巰基逐漸被消耗及NO分泌減少[5]。因此,使用硝酸甘油時加用巰基供體藥物如N-乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等可預防及逆轉硝酸酯類藥物耐藥。
血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)
可抑制硝酸酯所致的神經(jīng)激素激活,如抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活。因此,使用硝酸甘油時加用ACEI或ARB(如卡托普利、貝那普利等)或ARB有利于防止硝酸甘油耐藥[6]。
肼苯噠嗪
肼苯噠嗪為強力的小動脈擴張劑,可刺激循環(huán)兒茶酚胺和血漿腎素活性。肼苯噠嗪和硝酸甘油的聯(lián)合治療可防止由硝酸甘油誘發(fā)的血管過氧化物過量,從而預防硝酸甘油的耐藥性
葉酸
葉酸及其衍生物有助于逆轉血管內皮細胞功能障礙[7]。因此,補充葉酸可防止硝酸甘油耐藥。
抗氧化劑
維生素E、維生素C或抗氧化劑丙丁酚等聯(lián)合應用可維持血管對硝酸甘油的敏感性,而卡維地洛不但能抑制交感神經(jīng)活性,還具有抗氧化及清除自由基作用,可用于預防硝酸甘油耐藥[8]。
3.中藥治療
中醫(yī)藥在快速緩解心絞痛癥狀,改善冠心病預后方面也發(fā)揮著重要的作用。硝酸酯類出現(xiàn)耐受現(xiàn)象時,可使用具有快速緩解心絞痛作用的中成藥,如麝香保心丸。多項試驗以臨床常用的抗心絞痛藥物作為對照,評估麝香保心丸對冠心病心絞痛預防性治療的作用,發(fā)現(xiàn)麝香保心丸能有效地減少患者的心絞痛發(fā)作頻率和硝酸甘油需要量,其作用與硝酸異山梨酯、硝苯地平等常用藥物相仿或更佳[9]。
1.水腫性疾?。喊ǔ溲孕牧λソ摺⒏斡不?、腎臟疾病 (腎炎、腎病及各種原因所致的急、慢性腎功能衰竭),尤其是應用其他利尿藥效果不佳時,應用本類藥物仍可能有效。與其他藥物合用治療急性肺水腫和急性腦水腫等。 2.高血壓:在高血壓的階梯療法中,不作為治療原發(fā)性高血壓的優(yōu)選藥物,但當噻嗪類藥物療效不佳,尤其當伴有腎功能不全或出現(xiàn)高血壓危象時,本類藥物尤為適用。 3.預防急性腎功能衰竭:用于各種原
健客價: ¥111. 原發(fā)性高血壓:可單獨用藥,也可和其它降壓藥合用,尤其是噻嗪類利尿劑。 2. 心功能不全:輕度或中度心功能不全NYHA分級Ⅱ或Ⅲ級,合并應用洋地黃類藥物、利尿劑和血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI。也可用于ACEI不耐受和使用或不使用洋地黃類藥物、肼屈嗪或硝酸酯類藥物治療的心功能不全者。
健客價: ¥28適應癥為本品主要用于以下適應癥中病情較重的患者:1.念珠菌?。?用于治療口咽部和食管念珠菌感染;播散性念珠菌病,包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等;念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類藥物或放射治療時,預防念珠菌感染的發(fā)生。2.隱球菌病: 用于治療腦膜炎以外的新型隱球菌??;治療隱球菌腦膜炎時,本品可作為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶初治后的維持治療藥物。3.球孢子菌病。4.本品亦可替代伊曲康唑用于
健客價: ¥18高血壓、冠心病(心絞痛)。 伴有左心室收縮功能減退(射血分數(shù)≤35%,根據(jù)超聲心動圖確定)的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前,需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類藥物治療。
健客價: ¥31適用于治療與胃酸有關的胃部不適用癥狀(如胃疼、胃酸、胃脹、胃燒灼、酸性噯氣、飽脹等)急、慢性胃炎,胃及十二指腸潰瘍,反流性食管炎,膽汁反流性胃病,神經(jīng)性消化不良;預防非甾體類藥物,化療藥物等引起的胃黏膜損傷。
健客價: ¥47主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。適用于結締組織病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,重癥多肌炎,嚴重的支氣管哮喘,皮肌炎,血管炎等過敏性疾病,急性白血病,惡性淋巴瘤以及適用于其他腎上腺皮質激素類藥物的病癥等。
健客價: ¥7.91.本品應用于以下疾?。?1)立克次體病,包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病和Q熱。(2)支原體屬感染。(3)衣原體屬感染,包括鸚鵡熱、性病、淋巴肉牙腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼。(4)回歸熱。(5)布魯菌病。(6)霍亂。(7)兔熱病。(8)鼠疫。(9)軟下疳。治療布魯菌病和鼠疫時需與氨基糖苷類聯(lián)合應用。2.由于目前常見致病菌對四環(huán)素類耐藥現(xiàn)象嚴重,僅在病原菌對本品
健客價: ¥7高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有心室收縮功能減退的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前,需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心苷類藥物治療。
健客價: ¥18高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有左心室收縮功能減退(射血分數(shù)≤35%,根據(jù)超聲心動圖確定)的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前,需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類藥物治療。
健客價: ¥181.水腫性疾病包括充血性心力衰竭、肝硬化、腎臟疾病(腎炎、腎病及各種原因所致的急、慢性腎功 能衰竭),尤其是應用其他利尿藥效果不佳時,應用本類藥物仍可能有效。與其他藥物合用治療急性肺 水腫和急性月囟水腫等。 2.高血壓。在高血壓的階梯療法中,不作為治療原發(fā)性高血壓的優(yōu)選藥物,但當噻嗪類藥物療效不佳。尤其當伴有腎功能不全或出現(xiàn)高血壓危象時,本類藥物尤為適用。 3.預防急性腎功能衰竭用于各種原
健客價: ¥15用于治療口咽部和食道念珠菌感染;播散性念珠菌病,包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等;念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類藥物或放射治療時,預防念珠菌感染的發(fā)生。
健客價: ¥55磺胺類藥屬廣譜抗菌藥,但由于目前許多臨床常見病原菌對該類藥物耐藥故僅用于敏感細菌及其他敏感病原微生物所致的感染?;前粪奏?不包括該類藥與甲氧芐啶的復方制劑)的適應癥為:1.敏感腦膜炎球菌所致的流行性腦脊髓膜炎的治療和預防。2.與甲氧芐啶合用可治療對其敏感的流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和其他鏈球菌所致的中耳炎及皮膚軟組織等感染。3.星形奴卡菌病。4.對氯喹耐藥的惡性瘧疾治療的輔助用藥。5.為治療沙眼衣原
健客價: ¥171.水腫性疾病包括充血性心力衰竭、肝硬化、腎臟疾?。I炎、腎病及各種原因所致的急、慢性腎功能衰竭),尤其是應用其他利尿藥效果不佳時,應用本類藥物仍可能有效。與其他藥物合用治療急性肺水腫和急性腦水腫等。2.高血壓在高血壓的階梯療法中,不作為治療原發(fā)性高血壓的優(yōu)選藥物,但當噻嗪類藥物療效不佳,尤其當伴有腎功能不全或出現(xiàn)高血壓危象時,本類藥物尤為適用。3.預防急性腎功能衰竭用于各種原因導致腎臟血流灌注不
健客價: ¥15對于飲食控制與運動加服二甲雙胍或磺脲類藥物未能滿意控制血糖水平的2型糖尿病患者。
健客價: ¥12結腸癌輔助化療:卡培他濱適用于 Dukes’ C 期、原發(fā)腫瘤根治術后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期(DFS)不亞于 5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) ??ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期(OS),但已有試驗數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無病生存 期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對 D
健客價: ¥3151.本品作為首選或選用藥物應用于下列疾?。?1)立克次體病,包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病和Q熱。(2)支原體屬感染。(3)衣原體屬感染,包括鸚鵡熱、性病、淋巴肉牙腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼。(4)回歸熱。(5)布魯菌病。(6)霍亂。(7)兔熱病。(8)鼠疫。(9)軟下疳。治療布魯菌病和鼠疫時需與氨基糖苷類聯(lián)合應用。2.由于目前常見致病菌對四環(huán)素類耐藥現(xiàn)象嚴重
健客價: ¥10用于治療口咽部和食道念珠菌感染;播散性念珠菌病,包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等;念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類藥物或放射治療時,預防念珠菌感染的發(fā)生等。
健客價: ¥12.08本品主要用于以下適應癥中病情較重的患者: 1、念珠菌?。河糜谥委熆谘什亢褪车滥钪榫母腥?;播散性念珠菌病,包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等,念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞素養(yǎng)類藥物或放射治療時,預防念珠菌感染的發(fā)生。 2、隱球菌?。河糜谥委熌X膜以外的新型隱球菌?。恢委熾[球菌腦膜炎時,本品可作為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶初治后的維持治療物。 3、球孢子菌病。 4、本品亦可替代伊曲
健客價: ¥81.原發(fā)性高血壓:可單獨用藥,也可和其它降壓藥合用,尤其是噻嗪類利尿劑。2.心功能不全:輕度或中度心功能不全(NYHA分級II或III級),合并應用洋地黃類藥物、利尿劑和血管緊張素轉換酶抑制劑。
健客價: ¥35高血壓.冠心?。ㄐ慕g痛)。伴有心室收縮功能減退(射血分數(shù)≤35%,根據(jù)超聲心動圖確定)的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前,需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類藥物治療。
健客價: ¥28用于飲食控制和運動加服二甲雙胍或磺酰脲類藥物,未能滿意控制血糖水平的2型糖尿病患者,可做為二線治療藥物。
健客價: ¥21本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者。 單一服用本品,并輔以飲食控制和運動,可控制2型糖尿病患者的血糖。 對于飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物,且血糖控制不佳的患者,本品不可替代原抗糖尿病藥物,則需在其基礎上聯(lián)合應用。 飲食控制是2型糖尿病治療的措施
健客價: ¥85本品適用于2型糖尿病。單一服用本品,并輔以飲食控制和運動,可控制2型糖尿病患者的血糖。對于飲食控制和運動加服本品或用單一抗糖尿病藥物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可與二甲雙胍、磺酰脲類藥物或胰島素聯(lián)合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物,且血糖控制不佳的患者,如果本品不可替代原抗糖尿病藥物,則需在其基礎上聯(lián)合應用。飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運動均
健客價: ¥26用于治療口咽部和食道念珠菌感染;播散性念珠菌病,包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等;念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類藥物或放射治療時,預防念珠菌感染的發(fā)生。
健客價: ¥149