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硝酸酯類藥物耐藥,怎么破?

2018-04-10 來源:醫(yī)學之聲  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:硝酸酯類耐藥是指連續(xù)用藥48~72h后,其抗心肌缺血及擴血管效應降低或消失。在臨床上則表現(xiàn)為患者對某一劑量硝酸酯的臨床效應下降或消失,或伴有運動耐量降低,必需增加劑量或合并其他措施(加用巰基供體或短暫停藥)才能維持原來的效應。

硝酸酯類藥物是治療冠心病心肌缺血不可或缺的得力武器。但在臨床長期使用過程中,硝酸酯類藥物耐藥現(xiàn)象多見,由此帶來的弊端也越來越受到臨床醫(yī)生的重視,認識和防止或逆轉耐藥是臨床的重要課題。

1硝酸酯類耐藥的臨床表現(xiàn)及特點

硝酸酯類耐藥是指連續(xù)用藥48~72h后,其抗心肌缺血及擴血管效應降低或消失。在臨床上則表現(xiàn)為患者對某一劑量硝酸酯的臨床效應下降或消失,或伴有運動耐量降低,必需增加劑量或合并其他措施(加用巰基供體或短暫停藥)才能維持原來的效應。

其常見的耐藥特點如下[1-2]:

零時現(xiàn)象(反應):即采用間歇療法的患者,間歇期末時的運動耐量反而更差,且存在心絞痛加重的潛在危險。

硝酸酯抵抗現(xiàn)象:使用大劑量的硝酸酯無血液動力學效應,常見于伴有右房高壓或周圍水腫的心力衰竭患者。

交叉耐藥:如用硝酸甘油貼膏與口服硝酸異山梨酯,這是因所有硝酸酯均通過生物轉化為一氧化氮(NO)而發(fā)揮作用。

特異耐藥現(xiàn)象:即同一個體不同血管床硝酸酯耐藥性亦不同。

2酯類藥物耐藥的臨床應對策略

1.正確、合理使用硝酸酯類藥物

使用不規(guī)范、不合理均可導致硝酸酯類藥物耐藥,出現(xiàn)耐藥可采取間歇給藥、偏心給藥、逐漸增量等方法。硝酸酯類藥物耐藥呈劑量及時間依賴性,部分耐藥者停用后可在短時間內很快恢復。

間歇給藥法

保證每日有一定的給藥間隔時間,靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯時應保證每天8~12h的空窗期,使內皮細胞和平滑肌細胞有恢復的時間;口服硝酸酯類藥物需確保8~12h無藥期或低濃度期;使用硝酸甘油透皮貼劑時連續(xù)使用12h后應去除透皮貼劑。

一般而言,硝酸甘油的間隔時間需大于8~12h;硝酸異山梨酯需大于8~12h。

偏心給藥法

偏心給藥法即不規(guī)則給藥,使血藥濃度時高時低,減少患者體內硝酸酯濃度的恒定性。國外學者[3]嘗試7:00、12:00、17:00或8:00、15:00的給藥方式,可很好避免硝酸甘油耐受現(xiàn)象。黃祖敏等[4]證明,持續(xù)服用硝酸異山梨酯(每12h,80mg)會產(chǎn)生耐藥性,但如果每天早上8點服用一次,或以偏心方式(早上8點和下午2點)服用,則不發(fā)生耐藥性。

逐漸增量法

需要注意的是,并非所有患者都適合間歇給藥法或偏心給藥法。嚴重不穩(wěn)定性心絞痛患者,若采用間歇給藥法或偏心給藥法,在深夜或凌晨時,體內藥物濃度降低至最低水平,易發(fā)生心絞痛,即“零點現(xiàn)象”或“反跳現(xiàn)象”。為避免“零點現(xiàn)象”可采用逐漸增量法,即早、中、晩分別給予硝酸異山梨酯5mg、10mg、15mg;或者采用偏心給藥法,并在睡前加服1次非硝酸酯類擴血管藥(如氨氯地平),既可避免硝酸酯耐藥,又可避免“零點現(xiàn)象”的發(fā)生。

此外,如需長期服藥,應從小劑量開始,逐月加量。

2.使用防止硝酸酯類藥物耐藥的藥物

巰基供體

硝酸甘油代謝生成NO時需要巰基參與,持續(xù)使用硝酸甘油導致血管巰基逐漸被消耗及NO分泌減少[5]。因此,使用硝酸甘油時加用巰基供體藥物如N-乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等可預防及逆轉硝酸酯類藥物耐藥。

血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)

可抑制硝酸酯所致的神經(jīng)激素激活,如抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活。因此,使用硝酸甘油時加用ACEI或ARB(如卡托普利、貝那普利等)或ARB有利于防止硝酸甘油耐藥[6]。

肼苯噠嗪

肼苯噠嗪為強力的小動脈擴張劑,可刺激循環(huán)兒茶酚胺和血漿腎素活性。肼苯噠嗪和硝酸甘油的聯(lián)合治療可防止由硝酸甘油誘發(fā)的血管過氧化物過量,從而預防硝酸甘油的耐藥性

葉酸

葉酸及其衍生物有助于逆轉血管內皮細胞功能障礙[7]。因此,補充葉酸可防止硝酸甘油耐藥。

抗氧化劑

維生素E、維生素C或抗氧化劑丙丁酚等聯(lián)合應用可維持血管對硝酸甘油的敏感性,而卡維地洛不但能抑制交感神經(jīng)活性,還具有抗氧化及清除自由基作用,可用于預防硝酸甘油耐藥[8]。

3.中藥治療

中醫(yī)藥在快速緩解心絞痛癥狀,改善冠心病預后方面也發(fā)揮著重要的作用。硝酸酯類出現(xiàn)耐受現(xiàn)象時,可使用具有快速緩解心絞痛作用的中成藥,如麝香保心丸。多項試驗以臨床常用的抗心絞痛藥物作為對照,評估麝香保心丸對冠心病心絞痛預防性治療的作用,發(fā)現(xiàn)麝香保心丸能有效地減少患者的心絞痛發(fā)作頻率和硝酸甘油需要量,其作用與硝酸異山梨酯、硝苯地平等常用藥物相仿或更佳[9]。

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