隨著免疫治療在腫瘤治療中取得的成功，越來越多的患者已經(jīng)在使用或即將可能使用該療法。免疫治療因其毒性與傳統(tǒng)化療不同，所以帶來新的臨床問題，也為腫瘤科醫(yī)生帶來了新的挑戰(zhàn)——如何了解認(rèn)識(shí)免疫治療的毒性特點(diǎn)，從而更好地控制和處理免疫治療帶來的不良反應(yīng)顯得尤為重要。

近期，歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）發(fā)表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療及隨訪臨床實(shí)踐指南》。新指南提出的免疫相關(guān)毒性主要分為免疫相關(guān)皮膚毒性、內(nèi)分泌疾病、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺炎以及罕見的免疫相關(guān)毒性等。

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICPis）的臨床應(yīng)用時(shí)間有限，在我國尚未得到國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)，多為臨床研究用藥。

現(xiàn)有的指南數(shù)據(jù)有限，國內(nèi)的醫(yī)生對(duì)于免疫治療的毒性認(rèn)識(shí)尤顯不足，在有限數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上如何更好地理解指南、預(yù)測和控制不良反應(yīng)的發(fā)生以及避免不良反應(yīng)對(duì)患者治療的影響，都有待進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和提高。

1免疫相關(guān)皮膚毒性

皮膚不良反應(yīng)多表現(xiàn)為早發(fā)型不良反應(yīng)（發(fā)生于治療開始后的前幾周），是免疫檢查點(diǎn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）單抗抑制劑最常見的不良事件，Ipilimuma發(fā)生率為43%~45%，Nivolumab和Pembrolizumab為34%。但嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)較為罕見，且通常不需要停止治療或藥物減量。

最常見皮膚不良反應(yīng)是皮疹、瘙癢及白癜風(fēng)，白癜風(fēng)最常見于黑色素瘤患者。有報(bào)道稱，出現(xiàn)銀屑病的加重以及在既往無皮膚病病史的患者中發(fā)生銀屑病樣或苔蘚樣皮膚不良反應(yīng)。

根據(jù)其組織病理學(xué)表現(xiàn)，皮膚不良反應(yīng)可分為4大類：炎性皮膚病、免疫性大皰性皮膚病、角質(zhì)形成細(xì)胞改變、由黑色素細(xì)胞改變引起的免疫反應(yīng)。在應(yīng)用表皮生長因子受體（EGFR）單抗的患者中，皮疹的發(fā)生與療效有關(guān)，而對(duì)于ICPis的療效預(yù)測作用并不明確。部分原因可能是兩類藥物的作用機(jī)制及引發(fā)皮疹的機(jī)制不同。

事實(shí)上，應(yīng)用不良反應(yīng)發(fā)生率來預(yù)測療效本身存在爭議，因病情進(jìn)展的患者往往提前終止用藥，從而低估了不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，不良反應(yīng)對(duì)療效的預(yù)測價(jià)值有待探討。

此外，該指南對(duì)最常見的皮膚不良反應(yīng)—皮疹的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提出了自己的觀點(diǎn)。通常使用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)來準(zhǔn)確評(píng)估皮膚不良反應(yīng)。

2免疫相關(guān)肝臟毒性

新指南推薦所有接受ICPis治療的患者在每個(gè)治療周期前檢測血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，以評(píng)估是否有肝功能受損。肝炎通常是無癥狀的，也有部分患者表現(xiàn)為低熱、乏力，可能與轉(zhuǎn)氨酶水平相關(guān)。

雖然少見，但暴發(fā)性肝炎甚至死亡病例也有報(bào)道。一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，除與試驗(yàn)藥物相關(guān)外，其他肝毒性藥物損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等都應(yīng)列入臨床醫(yī)生考慮的范圍。

新指南還提出，為了與嚴(yán)重的肝炎反應(yīng)相鑒別，可考慮行肝組織活檢。多項(xiàng)研究表明，多數(shù)病例是全小葉型肝炎，而炎癥可能局限于3段。此外，肝竇組織細(xì)胞增生癥和中央靜脈炎有助于診斷Ipilimumab相關(guān)炎癥。而小葉性肝炎和自身免疫性肝炎很難區(qū)分；極少數(shù)病例可表現(xiàn)為匯管區(qū)感染、膽管炎，則很難與非酒精性脂肪性肝炎相鑒別。這時(shí)，臨床信息采集及與病理科、肝臟科醫(yī)生的多學(xué)科討論至關(guān)重要。

3免疫相關(guān)性肺炎

免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率較低，僅為2%~5%。但是其管理較為復(fù)雜，因此臨床醫(yī)生需要充分了解其特點(diǎn)。發(fā)生率方面，新指南中所引用的文獻(xiàn)收集了兩家中心的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者的肺炎發(fā)生率相似，但也有匯總數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤患者中肺炎的發(fā)生率低于非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌。

不同用藥方案的發(fā)生率也不盡相同：抗PD-1單抗或抗PD-L1單抗高于抗CTLA-4單抗，聯(lián)合治療高于單藥治療。

隨著ICPis、化療及靶向治療的聯(lián)用，這一不良反應(yīng)譜也會(huì)出現(xiàn)較大變化，如經(jīng)Osimertinib聯(lián)合Durvalumab（抗PD-L1單抗）治療的非小細(xì)胞肺癌患者間質(zhì)性肺病的發(fā)生率高達(dá)38%。因此，臨床醫(yī)生更需提高對(duì)免疫相關(guān)性肺炎的警惕性，及時(shí)更新最新進(jìn)展。高危因素的識(shí)別能夠幫助臨床篩選高?；颊卟⑦M(jìn)行密切隨訪，從而早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，避免嚴(yán)重后果。但遺憾的是，除了瘤種和治療藥物，該指南中并未涉及肺炎發(fā)生的其他危險(xiǎn)因素。

4免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病

免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病主要包括甲狀腺疾病、垂體炎、1型糖尿病、腎上腺功能不全等，該指南對(duì)于前兩者有較為詳盡的闡述，并給出監(jiān)測與處理流程圖。

應(yīng)用ICPis治療的患者發(fā)生甲狀腺疾病既包括甲狀腺功能亢進(jìn)也包括甲狀腺功能減退，后者更為常見。甲狀腺功能亢進(jìn)通常是暫時(shí)性的，但是可能進(jìn)展為甲狀腺功能減退。研究顯示，抗CTLA-4單抗藥物治療甲狀腺功能障礙的發(fā)生率為1%~5%，其發(fā)生率隨著治療劑量的增加而增加，抗PD-1或抗PD-L1單抗治療時(shí)，甲狀腺功能紊亂發(fā)生率為5%~10%，而免疫聯(lián)合治療時(shí)甲狀腺疾病的發(fā)生率增加至20%。

但是這些不良反應(yīng)分級(jí)很少超過2級(jí)，且缺乏特異性，因此很難僅憑臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)是通過血液學(xué)常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)的。而且甲狀腺疾病可能在治療過程中的任何時(shí)間發(fā)生，因此在臨床實(shí)踐中需要定期檢查應(yīng)用ICPis治療的患者的甲狀腺功能。

5免疫相關(guān)胃腸道毒性

免疫相關(guān)胃腸道毒性是ICPis治療中最常見的不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為：腹瀉、結(jié)腸（小腸）炎，發(fā)生率高達(dá)30%~50%，尤其是3~4級(jí)免疫相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)是導(dǎo)致ICPis治療中斷的最常見原因。由于對(duì)治療和患者體力狀態(tài)影響較大，臨床醫(yī)生需時(shí)刻警惕胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，掌握其診斷、鑒別診斷及治療原則。

新指南提出，現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要集中于抗CTLA-4單抗（Ipilimumab），抗PD-1/PD-L1單抗的胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)較少。根據(jù)現(xiàn)有研究，抗CTLA-4單抗的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于抗PD-1/PD-L1單抗，并且可發(fā)生于治療過程中的任意時(shí)間，甚至治療結(jié)束后數(shù)月。而抗PD-1、PD-L1單抗的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為用藥后3個(gè)月。

以上兩類藥物的聯(lián)合使用會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致發(fā)生時(shí)間提前。臨床上為了降低治療風(fēng)險(xiǎn)，保證治療順利進(jìn)行，篩選出發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的高危人群，有效預(yù)防胃腸道不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生首要關(guān)注的問題。但遺憾的是，該指南中并未明確指出免疫相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子及有效預(yù)防手段。

結(jié)語

1免疫治療是腫瘤治療的里程碑，ICPis是目前免疫治療的主要方式。

隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，腫瘤科醫(yī)生對(duì)于免疫相關(guān)不良反應(yīng)已有一定的認(rèn)識(shí)。

2017年，ESMO終于以指南的形式對(duì)這些不良反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的梳理和具體的管理流程推薦，這對(duì)于臨床實(shí)踐的規(guī)范化和系統(tǒng)化具有極為重要的意義。然而，這些推薦意見的證據(jù)級(jí)別較低，仍需更多前瞻性的臨床數(shù)據(jù)來優(yōu)化治療流程。此外，也應(yīng)關(guān)注不良反應(yīng)的預(yù)測以及不同危險(xiǎn)分層患者的隨訪和預(yù)防策略。