肺癌腦轉(zhuǎn)移—泛生子首席科學(xué)家閻海教授的回顧與展望

2018-03-19 來源：醫(yī)師報(bào) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：20-65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。導(dǎo)致肺部腫瘤傾向發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制包括：腫瘤本身的基因背景、血腦屏障、腫瘤免疫微環(huán)境、氧氣、代謝、免疫識(shí)別等，其中異常緊密的血腦屏障的存在，導(dǎo)致外周血中很難發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞及其遺傳信息。

剛剛結(jié)束的第十五屆中國(guó)肺癌高峰論壇（中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)主辦），聚焦在肺癌臨床前沿話題之一：中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移：精準(zhǔn)診斷，精準(zhǔn)治療。

泛生子首席科學(xué)家閻海教授發(fā)表主題演講

在閻海教授《揭示深藏在腦部腫瘤中的基因突變與病理機(jī)制》的主題演講中，總結(jié)了泛生子在過去4年多時(shí)間里積累的近萬(wàn)例腦部腫瘤及肺癌腦轉(zhuǎn)移檢測(cè)結(jié)果以及最新的科研成就，展望了現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，尤其是基因組學(xué)研究在肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷、治療領(lǐng)域的潛在臨床價(jià)值：

1.肺癌腦轉(zhuǎn)移診療難點(diǎn)

20-65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。導(dǎo)致肺部腫瘤傾向發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制包括：腫瘤本身的基因背景、血腦屏障、腫瘤免疫微環(huán)境、氧氣、代謝、免疫識(shí)別等，其中異常緊密的血腦屏障的存在，導(dǎo)致外周血中很難發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞及其遺傳信息。通過橫向?qū)Ρ仍l(fā)腦膠質(zhì)瘤和繼發(fā)肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的基因特征、代謝途徑、細(xì)胞起源等，可提示不同腦部腫瘤的分子特性及臨床診療策略。泛生子憑借繼往在膠質(zhì)瘤診療領(lǐng)域的權(quán)威學(xué)術(shù)積累和臨床轉(zhuǎn)化成果，將加速推動(dòng)臨床肺癌腦轉(zhuǎn)移科學(xué)機(jī)制的探索與應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診治的困難之一，在于轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性非常明顯，這是由于血腦屏障的存在，進(jìn)入腦部的腫瘤細(xì)胞僅為極個(gè)別“投機(jī)分子”，由于隨機(jī)突變的發(fā)生和累積，以及轉(zhuǎn)移微環(huán)境的選擇和適應(yīng)，使得腦部轉(zhuǎn)移灶形成了不同于肺部原發(fā)灶的獨(dú)特的分子背景，即所謂的“腫瘤異質(zhì)性”。此次肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床診治共識(shí)認(rèn)為，必須同時(shí)了解肺部原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶的基因背景，來克服”腫瘤異質(zhì)性”導(dǎo)致的用藥選擇偏差。

2.腦脊液的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

如何有效獲取腦部轉(zhuǎn)移灶的腫瘤信息？泛生子通過大量的臨床樣本測(cè)試，證實(shí)腦脊液樣本突變豐度相較于外周血，明顯更接近組織樣本，可更有效的反映腦部轉(zhuǎn)移瘤的突變特征。

泛生子研發(fā)團(tuán)隊(duì)取經(jīng)國(guó)際頂級(jí)研究成果，對(duì)腦脊液上清提取的CSFcfDNA和腦脊液細(xì)胞沉淀提取的CSFpelletDNA進(jìn)行了對(duì)比檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CSFcfDNA中不同基因檢出的變異頻率明顯高于CSFpelletDNA，在拷貝數(shù)變異檢出數(shù)目和基因的變異倍數(shù)（HER2基因）方面CSFcfDNA也具有顯著優(yōu)勢(shì)。同時(shí)結(jié)合泛生子自主研發(fā)的超高深度數(shù)字測(cè)序技術(shù)（Ultra-deepDigitalSequencing,UDD-Seq）,通過獨(dú)特身份標(biāo)記接頭（雙Barcode）在20000X測(cè)序深度下，可達(dá)到0.1%的檢測(cè)靈敏度，并利用專有生物信息去重算法，超高保真還原樣本原始片段，杜絕假陽(yáng)性的檢出，保證腦脊液液態(tài)活檢產(chǎn)品的特異性。

3.分子診斷是大勢(shì)所趨

在2008到2009年期間，閻海教授及其團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)IDH1/2為膠質(zhì)瘤中最為常見的與代謝改變相關(guān)的基因變異，而泛生子接下來將要深入探索的科學(xué)問題，是不具有該種變異的肺癌細(xì)胞如何適應(yīng)腦部代謝和免疫微環(huán)境。同時(shí)，基因組學(xué)在腦腫瘤的肺轉(zhuǎn)移中，泛生子亦曾通過腦脊液檢測(cè)，為患者更好的指導(dǎo)了診斷及用藥，延長(zhǎng)了生存期。通過腦脊液這種無創(chuàng)檢測(cè)手段，我們可對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行分子分型、指導(dǎo)其用藥，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，且可使用這一手段有效幫助相關(guān)藥物的研發(fā)，將基因組學(xué)廣泛應(yīng)用于癌癥的診斷以及治療領(lǐng)域，切實(shí)幫助到臨床。

4.癌癥早篩已不遠(yuǎn)

在早篩領(lǐng)域，分子手段的應(yīng)用亦已有突破性進(jìn)展，閻海教授的導(dǎo)師——來自約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院著名教授BertVogelstein博士及其團(tuán)隊(duì)，已開發(fā)了基于游離DNA和蛋白定量的組合性方法用于早期癌癥的發(fā)現(xiàn)，并實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位。相信在不遠(yuǎn)的將來，這一技術(shù)能夠?qū)θ祟惗喾N癌癥的早期診斷做出顯著貢獻(xiàn)，從而真正實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)，在早期就杜絕癌癥的發(fā)生。未來，泛生子會(huì)繼續(xù)與以Bert教授為代表的國(guó)內(nèi)外最頂級(jí)的科學(xué)家和科研機(jī)構(gòu)緊密合作、共同探索，并攜手臨床專家共同推進(jìn)癌癥早篩研究成果的快速轉(zhuǎn)化，從而共同完成人類戰(zhàn)勝癌癥的光榮使命。

在媒體專訪環(huán)節(jié)，閻海教授就行業(yè)熱點(diǎn)話題分享了自己的見解。

問：肺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制和原因方面有哪些新的進(jìn)展？對(duì)臨床的價(jià)值是什么？

閻海：“肺癌腦轉(zhuǎn)移”是今天大會(huì)的重要主題。肺癌容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但腦瘤很少會(huì)轉(zhuǎn)移到肺，這個(gè)差異和腫瘤特異的微環(huán)境有關(guān)系。所以要弄清轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制還要對(duì)整個(gè)腦部生理和病理學(xué)有所了解。肺部原發(fā)腫瘤和其轉(zhuǎn)移瘤在基因突變上有很大區(qū)別，所以必須對(duì)轉(zhuǎn)移后的腫瘤進(jìn)行檢測(cè)，了解其特有的分子變化，對(duì)腫瘤進(jìn)行靶向治療。我們和其他同事的前期工作表明，腦脊液液態(tài)活檢是一種十分有效的檢測(cè)手段，可以發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的基因突變，從而指導(dǎo)臨床治療。但未來我們還是應(yīng)該在肺癌的早期發(fā)現(xiàn)上研發(fā)出更加特異靈敏的方法，早期發(fā)現(xiàn)是肺癌治療最為有效的方案。

問：腦部腫瘤近些年來您認(rèn)為最重要的研究進(jìn)展有哪些？

閻海：腦部腫瘤是惡性程度非常高的腫瘤，比如膠質(zhì)瘤，生存情況并不理想。隨著對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制和腫瘤分型了解的深入，最近幾年膠質(zhì)瘤的診斷治療有了很大的突破，現(xiàn)在可以利用基因檢測(cè)技術(shù)對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行精確的分型，從而對(duì)病人預(yù)后作出準(zhǔn)確判斷，精準(zhǔn)指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)與治療。此外，膠質(zhì)瘤的免疫治療也取得了重大的突破，這些都為膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間和質(zhì)量的提高帶來很大的益處。

問：NGS在腦腫瘤診療中的價(jià)值是什么？

閻海：長(zhǎng)久以來，病理醫(yī)生通過在顯微鏡下觀察腫瘤的細(xì)胞學(xué)形態(tài)，判斷膠質(zhì)瘤的良惡性。但肉眼看到的并不能反映腫瘤特殊的分子機(jī)制，而分子機(jī)制恰恰是決定腫瘤發(fā)生發(fā)展、惡性程度、生物學(xué)和病理變化最重要的因素。如今二代測(cè)序技術(shù)（NGS）能夠清晰的把腫瘤內(nèi)部基因的變化展示給醫(yī)生和患者，指導(dǎo)治療。相比一代測(cè)序，NGS保持了較高的準(zhǔn)確性，且具有更加全面、更加高效、更低成本的優(yōu)點(diǎn)。2017年FDA批準(zhǔn)了FoundationMedicine的NGSpanel檢測(cè)方法，用來指導(dǎo)臨床的精準(zhǔn)治療，針對(duì)特定的靶點(diǎn)或特殊基因變化情況給予靶向或免疫治療。

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本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p> 健客價(jià)：￥47.5

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適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制癥狀，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p> 健客價(jià)：￥43.5

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p> 健客價(jià)：￥23

生精補(bǔ)髓，益氣養(yǎng)血，強(qiáng)腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠；神經(jīng)衰弱癥見上述證候者。

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生精補(bǔ)髓，益氣養(yǎng)血，強(qiáng)腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠；神經(jīng)衰弱癥見上述證候者。

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阿甘定適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p> 健客價(jià)：￥33

補(bǔ)肝益腎，養(yǎng)血安神。用于肝腎不足所致的頭痛眩暈，心悸不寧，失眠多夢(mèng)、健忘。

健客價(jià)：￥16

本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮(zhèn)痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物對(duì)病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預(yù)防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節(jié)炎：除

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抑制下述情況時(shí)血小板粘附和聚集： 1.不穩(wěn)定性心絞痛(冠狀動(dòng)脈血流障礙所致的心臟疼痛)； 2.急性心肌梗塞； 3.預(yù)防心肌梗塞復(fù)發(fā)； 4.動(dòng)脈血管的術(shù)后(動(dòng)脈外科手術(shù)介入后如主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈靜脈搭橋術(shù)，PTCA)； 5.預(yù)防大腦一過性的血流減少(TIA；短暫性腦缺血發(fā)作)和出現(xiàn)早期癥狀(如面部或手臂肌肉一過性癱瘓或一過性失明)后預(yù)防腦梗塞。

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