情景再現(xiàn)

患者女，24歲，被送入急診時(shí)處于半昏迷狀態(tài)。患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)，身旁有撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）和地西泮的空盒子，初步懷疑藥物過(guò)量。此外患者也服用卡馬西平治療癲癇。入院時(shí)患者血液內(nèi)對(duì)乙酰氨基酚濃度為100mg/L(660μmol/L)，推測(cè)她已經(jīng)服藥有4-8個(gè)小時(shí)了。

類似的病例還有很多報(bào)道，通常患者在入院時(shí)有不同程度的意識(shí)障礙、意識(shí)模糊，惡心、嘔吐多見(jiàn)。輔助檢查偶爾可以見(jiàn)到肝酶的增高。不過(guò)無(wú)論是臨床表現(xiàn)還是輔助檢查，通常缺乏特異性。關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚中毒的早期識(shí)別更多的是要依靠病史詢問(wèn)，比如大量用藥史，尤其是近期服用大量感冒藥。

對(duì)乙酰氨基酚中毒

細(xì)胞色素P450酶產(chǎn)生的高活性代謝產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝毒性。治療劑量下產(chǎn)生的有毒代謝產(chǎn)物（N-acetyl-p-benzoquinoneimine;NAPQI）可以通過(guò)谷胱甘肽解毒；過(guò)量情況下，一旦耗竭谷胱甘肽儲(chǔ)備，大概服藥8小時(shí)候就會(huì)產(chǎn)生肝毒性，甚至在接下來(lái)的幾天里導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭。

如果濃度在標(biāo)準(zhǔn)線（美國(guó)和英國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)線不同）之上，應(yīng)考慮治療。由上圖我們也可以看出，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)乙酰氨基酚的血藥濃度是否處于中毒狀態(tài)的精確度在下降，如果不能在服藥8小時(shí)內(nèi)獲得血藥濃度數(shù)據(jù)，那么臨床醫(yī)生就沒(méi)有必要再等待血藥濃度檢測(cè)結(jié)果了，則需要更多的重視患者的服用劑量（澳大利亞：≥200mg/kg或10g；英國(guó)：>75mg/kg或4g）或一些攝入過(guò)量所致肝毒性的證據(jù)（服藥超過(guò)24小時(shí)）。

對(duì)乙酰氨基酚中毒的解毒劑

1、N-乙酰半胱氨酸（NAC）

N-乙酰半胱氨酸（NAC）和蛋氨酸是谷胱甘肽合成的底物，含NAC成分的解毒劑包括注射液和口服制劑，在許多國(guó)家NAC注射液是主要的解毒劑。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，使用靜脈滴注NAC解毒時(shí)常見(jiàn)不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)，包括皮疹、瘙癢、嘔吐、潮紅、氣急、低血壓等，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)在一定程度上取決于輸液速度，慢點(diǎn)輸，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)小一點(diǎn)。

因此在使用NAC注射液時(shí)應(yīng)控制輸液速度，并密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。其他輸注NAC相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要?dú)w因于使用過(guò)量的藥物，比如輸注10倍正常劑量，將可能發(fā)生致死性過(guò)敏反應(yīng)。此外惡心、嘔吐也很常見(jiàn)。

2、蛋氨酸

蛋氨酸只能通過(guò)口服，在低收入國(guó)家使用較多，并且屬于WHO的基本藥物之一。與口服蛋氨酸相關(guān)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)很少，常見(jiàn)的為嘔吐。

3、活性炭

其他的解毒治療還包括早期使用活性炭以降低人體對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的吸收，并且兩項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，活性炭的使用是十分安全的。

4、血液透析

此外還可以通過(guò)血液透析來(lái)提高對(duì)乙酰氨基酚的消除，不過(guò)當(dāng)前關(guān)于這方面的研究有限，安全性和有效性尚未得到很好的評(píng)估。

本例患者通過(guò)靜脈滴注NAC注射液進(jìn)行解毒。

對(duì)乙酰氨基酚中毒的早期識(shí)別及處理

因?yàn)閷?duì)乙酰氨基酚潛在肝毒性，F(xiàn)DA已于2014年發(fā)表聲明，呼吁警告醫(yī)生不要給患者開(kāi)出超過(guò)325mg的對(duì)乙酰氨基酚。高劑量不僅不能提高止痛作用，還會(huì)引起肝毒性。

我國(guó)非處方感冒藥中使用對(duì)乙酰氨基酚的制劑十分的多，臨床醫(yī)生尤其是急診醫(yī)生應(yīng)該對(duì)對(duì)乙酰氨基酚中毒有深入的了解和認(rèn)識(shí)。

一、診斷

病史+臨床表現(xiàn)+血藥濃度檢測(cè)

病史主要從三方面考慮：

1、對(duì)乙酰氨基酚攝入過(guò)多；

2、細(xì)胞色素P450酶活性增強(qiáng)（如本例患者攝入卡馬西平）；

3、解毒物質(zhì)谷胱甘肽儲(chǔ)備不足。

根據(jù)服藥后時(shí)間，中毒的臨床表現(xiàn)可分為4期：

二、治療

1、清除藥物：催吐、洗胃、活性炭等。

2、促進(jìn)排泄：血液透析。

3、解毒治療：特異性解毒劑NAC（口服制劑及注射劑）。

口服72h方案：

負(fù)荷量140mg/kg，維持量70mg/kg，每4h1次，負(fù)荷量后給藥17次，共72h。若服藥后1h內(nèi)有嘔吐發(fā)生，應(yīng)重復(fù)給藥。注意，NAC片劑用水化開(kāi)難以飲用，可以果汁或可樂(lè)等溶解，或通過(guò)胃管給藥。

靜脈20h方案：

150mg/kgNAC稀釋于5%葡萄糖溶液200ml中，15-60min輸注完畢；50mg/kgNAC稀釋于5%葡萄糖溶液500ml中，4h輸完；100mg/kgNAC稀釋于5%葡萄糖溶液1L中，16h輸完。

三、出院標(biāo)準(zhǔn)

1、NAC治療結(jié)束（口服72h方案或靜脈20h方案）；

2、無(wú)惡心、嘔吐、右上腹疼痛、腎區(qū)不適等；

3、肝酶正常；INR正常或呈下降趨勢(shì)；

4、Cr正常，尿常規(guī)未見(jiàn)紅細(xì)胞及蛋白。

附：對(duì)乙酰氨基酚適應(yīng)證、禁忌證及藥物相互作用

適應(yīng)證：用于緩解輕至中度疼痛，如頭痛、關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等。也可用于退熱，如感冒發(fā)熱等。

禁忌證：1、對(duì)本藥過(guò)敏者。2、嚴(yán)重肝腎功能不全患者。3、酒精中毒者。

藥物相互作用：

1、應(yīng)用巴比妥類（如苯巴比妥）或解痙藥（如顛茄）的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用本品可致肝損害。

2、本藥與氯霉素同服，可延長(zhǎng)后者的半衰期，增強(qiáng)其毒性（出現(xiàn)嘔吐、低血壓、低體溫）。

3、本藥可抑制華法林的代謝或阻礙血塊收縮因子形成，從而增加華法林引起出血的危險(xiǎn)性。

4、異煙肼可使本藥的肝毒性增加。

5、本藥長(zhǎng)期大量與阿司匹林、其他水楊酸鹽類藥或其他非甾體類抗炎藥合用（如每年累計(jì)用量達(dá)到1000g，應(yīng)用3年以上），可明顯增加對(duì)腎臟的毒性（包括腎乳頭壞死、腎及膀胱腫瘤等）。

6、本藥可抑制醋硝香豆素的代謝或干擾血凝塊形成，從而增加醋硝香豆素的抗凝作用。合用時(shí)應(yīng)調(diào)整抗凝血藥的用量。

7、苯妥英、磺吡酮與本藥合用，卡馬西平大劑量、頻繁地與本藥合用，均使本藥代謝增加，對(duì)肝臟的毒性也增加。

8、長(zhǎng)期嗜酒過(guò)量應(yīng)用本藥導(dǎo)致的肝毒性更大，可能使乙醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）代謝，導(dǎo)致本藥產(chǎn)生更多的毒性代謝產(chǎn)物。

9、食物（尤其是碳水化合物的食物）可減慢本藥的吸收，并使血藥峰濃度減低。