PPI較組胺2受體（H2RA）抑酸作用更強大、持久。

動態(tài)針分割線

PPI的應(yīng)用使許多消化性潰瘍患者免受手術(shù)之苦，也使反流性食管炎的愈合率及對反流癥狀的緩解率顯著高于H2RA。此外，PPI治療胃泌素瘤所致的難治性及多發(fā)性潰瘍、非類固醇類抗炎藥相關(guān)性潰瘍和應(yīng)激性潰瘍等的療效也較好。

正因為本類藥物目前的廣泛應(yīng)用，許多與之相關(guān)的不良事件也逐漸凸顯出來，筆者參考文獻，對常見PPI的作用機制、藥物利弊等問題給予總結(jié)，希冀幫助大家更深刻地認(rèn)識PPI及規(guī)范PPI的臨床應(yīng)用。

一、PPI的作用機制

PPI，即H+-K+-ATP酶抑制劑，其抑酸作用強，特異性高，持續(xù)時間長。胃酸分泌的最后步驟在胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)，PPI阻斷了胃酸分泌的最后通道，與以往傳統(tǒng)抑制胃酸藥物相比，作用位點不同并有著不同的特點，即夜間抑酸作用好、起效快，抑酸作用強、時間長、服用方便，能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。

二、不同種類PPI作用特點之異同

（1）PPI類藥物有一些共同特點：

①在酸性胃液中很不穩(wěn)定，與胃酸接觸易于破壞，故口服制劑必須外裹保護膜做成腸溶制劑后方可服用；

②均從腸道中吸收，與食物同服會影響藥物吸收速度，所以主張空腹服用；

③小腸吸收后在肝內(nèi)代謝，由尿中排泄；

④對幽門螺旋桿菌有抑制作用，可能與其改變了幽門螺旋桿菌生存的內(nèi)環(huán)境而增強了抗菌藥物的殺菌作用有關(guān)。

（2）不同的PPI在抑酸強度、起效時間、抑酸持續(xù)時間等方面并不相同

①奧美拉唑――質(zhì)子泵抑制劑代表性藥物，是第一個用于臨床的PPI。本品對消化性潰瘍有良好療效，具有高效低毒、治愈率高、治愈時間短、耐受性好、病人易于接受等特點。

②蘭索拉唑是繼奧美拉唑后的第二個質(zhì)子泵抑制劑，本品結(jié)構(gòu)特點使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上。體內(nèi)臨床實驗結(jié)果表明，該藥療效與奧美拉唑無顯著差別。

③泮托拉唑第3個上市的質(zhì)子泵抑制劑。其特點是具有較高的選擇性和生物利用度，用藥時間短，治療胃潰瘍只需要四周，治愈率比奧美拉唑高，減緩疼痛較奧美拉唑快，且副作用少。本品在弱酸性的條件下比奧美拉唑及蘭索拉唑均穩(wěn)定。

④雷貝啦唑是一種抗分泌作用的可逆性的質(zhì)子泵抑制劑，抑酸作用深遠(yuǎn)。雷貝拉唑與酶的結(jié)合位點最多，口服可在體內(nèi)快速活化，與質(zhì)子泵結(jié)合發(fā)揮抑酸作用，因此雷貝拉唑為起效最快的PPI。

⑤替那拉唑：在酸的作用下轉(zhuǎn)化為氨苯磺胺或次磺酸，抑制胃酸分泌，其血漿半衰期為7小時，抑酸作用強、持續(xù)時間長，受服藥時間和飲食的影響小。

⑥埃索美拉唑為奧美拉唑的S-異構(gòu)體，本品具有吸收快、對劑量響應(yīng)更強烈等特點。使其抑酸能力更快更強；維持時間延長；對藥酶依賴性減少，能在大多數(shù)病人中發(fā)揮有效抑酸作用；與其他藥物之間少有相互影響。埃索美拉唑抑酸強度明顯高于其他種類PPI。

有臨床數(shù)據(jù)顯示，在胃食管反流病、NSAIDs引起的消化性潰瘍的治療方面，埃索美拉唑均優(yōu)于其他PPI制劑，在根除幽門螺桿菌方面，埃索美拉唑優(yōu)于奧美拉唑。埃索美拉唑抑酸效果最強，其次為雷貝拉唑，泮托拉唑與蘭索拉唑可能優(yōu)于奧美拉唑，替那拉唑與奧美拉唑相當(dāng)。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)患者的病情需要個體化應(yīng)用PPI抑酸藥物。

三、PPI的不良反應(yīng)及其機制

PPI是把雙刃劍，短期應(yīng)用有較好的耐受性，但長期服用也可能帶來諸多風(fēng)險。下面分述之：

1、PPI影響維生素、礦物質(zhì)代謝

（1）缺鐵性貧血和維生素B12缺乏：有報道稱，長期應(yīng)用PPI可能導(dǎo)致缺鐵性貧血和維生素B12缺乏，其機制為胃內(nèi)酸性環(huán)境是鐵和維生素B12吸收的重要條件，長期抑酸可能導(dǎo)致鐵和維生素B12的吸收障礙。

（2）骨折：有多項研究顯示，長期應(yīng)用PPI、增加PPI劑量可增加骨折風(fēng)險?？赡軝C制如下：PPI抑制胃酸分泌，使得胃內(nèi)PH升高，鈣的吸收減少；體外試驗中發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑?qū)ζ乒羌?xì)胞上的空泡型質(zhì)子泵也有抑制作用，并增加成骨細(xì)胞活性，干擾骨組織的吸收-重建平衡，使得骨骼脆性增加，在外力作用下更易發(fā)生骨折；胃內(nèi)PH升高可反射性地引起胃泌素分泌增多，而胃泌素與奧美拉唑均可引起甲狀旁腺增生及功能亢進，引起低鈣高磷，直接引起骨質(zhì)疏松。

2、PPI增加細(xì)菌感染的風(fēng)險

（1）呼吸系統(tǒng)感染：長療程應(yīng)用PPI及高劑量PPI更易患呼吸系統(tǒng)感染?？赡軝C制如下：PPI抑制胃酸分泌，上消化道細(xì)菌過度生長并移位進入呼吸系統(tǒng)；H+-K+-ATP酶不僅存位于胃壁細(xì)胞內(nèi)，亦存在于呼吸道，可通過改變呼吸道內(nèi)腺體分泌液的PH值，促使呼吸道內(nèi)原位細(xì)菌過度生長；PPI可能削弱中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性，導(dǎo)致機體免疫力下降。

（2）自發(fā)性腹膜炎：研究表明，肝硬化患者應(yīng)用PPI可能增加自發(fā)性腹膜炎風(fēng)險，可能機制為肝硬化患者腸壁水腫，腸道通透性增高，對細(xì)菌的屏蔽作用減弱，細(xì)菌從腸道侵入腹腔引起自發(fā)性腹膜炎，而PPI減弱胃腸道屏障功能。但也有研究認(rèn)為肝硬化患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生與PPI無關(guān)。

（3）艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI）：與不使用PPI的患者相比，應(yīng)用PPI的患者CDI的風(fēng)險增加0.6-2倍，可能機制為PPI降低胃粘膜屏障，導(dǎo)致機會致病菌如CD繁殖、移位、產(chǎn)生毒素，從而引起腹瀉。

3、PPI致酸相關(guān)性疾病

（1）高胃泌素血癥：胃內(nèi)酸度與血漿胃泌素濃度呈負(fù)相關(guān)。胃腸類癌、胃底腺息肉、萎縮性胃炎、結(jié)腸癌、Barrett食管等消化道良、惡性腫瘤及癌前疾病的發(fā)生往往伴隨血清胃泌素升高。長期抑酸治療導(dǎo)致的高胃泌素血癥,可能會誘發(fā)這些疾病。

（2）停用PPI后出現(xiàn)酸相關(guān)癥狀：有學(xué)者研究顯示，健康受試者在停用2個月療程的PPI治療后，有高達44%的受試者出現(xiàn)至少1次酸相關(guān)癥狀，而在安慰劑組，該比例僅為15%。

（3）夜間酸突破（NAB）：NAB在應(yīng)用PP人群中發(fā)生率高，可能與下列因素有關(guān)。

①PPI僅對壁細(xì)胞上已激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對未激活的質(zhì)子泵則無抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段，同時夜間睡眠時缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量較少，故PPI夜間的抑酸作用比白天弱。

②H2RA能減少NAB的發(fā)生。

③夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多。

④細(xì)胞色素P450酶CYP2C19基因多態(tài)性的影響。

⑤Hp感染可影響胃酸分泌，并增強PPI的抑酸作用

4、低鎂血癥

有研究顯示，PPI的劑量不論高低，均可引起低鎂血癥，可能機制為長期應(yīng)用PPI可能影響瞬時受體電位M6通道的功能，導(dǎo)致小腸中鎂的吸收障礙及機體總的鎂儲備進行性減少，最終耗竭。所以長期應(yīng)用PPI的患者應(yīng)定期檢測血鎂濃度。

5.胃底腺息肉

有研究顯示，應(yīng)用PPI達1年以上的患者，胃底腺息肉的發(fā)生風(fēng)險是不用PPI患者的4倍，停用PPI后可退化、消失。

6.急性間質(zhì)性腎炎

PPI引起急性間質(zhì)性腎炎（AIN）不多見，具體機制不明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與免疫機制相關(guān)。辛普森等研究顯示，AIN發(fā)病率為8例/10萬人-年。15例發(fā)生AIN患者的平均基線血清肌酐水平為83μmol/L，高峰水平392μmol/L，恢復(fù)時水平為139μmol/L。停用PPI后可恢復(fù)，血沉、C反應(yīng)蛋白增高有助于早期診斷。

7.骨骼肌與心肌不良反應(yīng)

有研究證實，PPI與多發(fā)性肌炎等多種肌病有明確的因果關(guān)系，此外，有研究顯示，泮托拉唑可抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號和肌絲活性，從而抑制心肌收縮。

8.與氯吡格雷聯(lián)用導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險

有研究顯示，氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加心血管事件及病死率，其機制為PPI屬于CYP2C19酶抑制劑，而氯吡格雷在肝臟需經(jīng)CYP2C19進行生物轉(zhuǎn)化，因此PPI的使用可能會降低氯吡格雷的活性轉(zhuǎn)化和抗血小板效果，增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險以及再次血栓的風(fēng)險。

在各種PPI中，雷貝拉唑85%非酶代謝途徑代謝，對氯吡格雷的影響最小，其次為泮托拉唑，因其與細(xì)胞色素P450酶的結(jié)合力較弱。

四、PPI合理使用的對策

1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：濫用抑酸藥不但增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān),也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征和劑量,特別是對老年人和兒童，更應(yīng)權(quán)衡利弊,恰當(dāng)用藥。

2、個體化治療胃食道反流：不少研究顯示，與長期連續(xù)PPI治療相比，按需治療或間歇性治療在控制癥狀和改善生活質(zhì)量方面并不遜色，而且效價比更合理，故并非所有胃食道反流患者都需要長期服用抑酸藥。此外，改善生活方式、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、聯(lián)用胃腸動力藥等措施也有助于減少抑酸藥的使用。對于內(nèi)鏡檢查陰性和輕癥胃食道反流患者，不推薦長期應(yīng)用抑酸藥。

3、首先根除Hp：Hp感染引起的慢性胃炎是導(dǎo)致腺癌的一類病因，Hp感染還可引起高胃泌素血癥，增加類癌發(fā)生風(fēng)險。而且，對于部分患者，根除Hp有助于緩解癥狀，因此對長期服用抑酸藥的患者，首先根除Hp極為重要。

4、定期內(nèi)鏡復(fù)查：在長期服用PPI的胃食道反流患者中，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃息肉的平均時間大約在服藥后32.5個月。雖然長期服藥是否導(dǎo)致胃腸道腫瘤尚無定論，但對于高危人群，如家族性腺瘤性息肉病兒童、Barrett食管患者、萎縮性胃炎且Hp陽性者，定期胃鏡檢查非常必要。

結(jié)束語：

目前，PPI在消化道疾病中的作用已無可替代，但PPI諸多不良事件的報道無疑在消化界也掀起了軒然大波。PPI究竟治病還是致??？國內(nèi)外諸多專家都認(rèn)為，PPI是一把雙刃劍，關(guān)鍵在于如何應(yīng)用，用好能治病，用不好則致病。

因此，提倡應(yīng)嚴(yán)格掌握好PPI的適應(yīng)證，避免不必要的長期大劑量應(yīng)用。如必須長期應(yīng)用，則應(yīng)加強對其不良反應(yīng)的監(jiān)測，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。