荷爾蒙asprosin：控制體重藥物新靶點(diǎn)？

2017-12-14 來源：中國藥房標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：Asprosin（白脂素）是由哺乳動(dòng)物白色脂肪組織產(chǎn)生的一種蛋白激素。該激素在產(chǎn)生后會(huì)被轉(zhuǎn)移到肝臟，繼而激活G蛋白-cAMP-PKA信號(hào)通路來促進(jìn)肝臟釋放葡萄糖進(jìn)入血液。

　　這一期的《自然醫(yī)藥》發(fā)表一篇貝勒醫(yī)學(xué)院科學(xué)家發(fā)表的研究結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)一種由脂肪分泌、叫做asprosin的激素可以進(jìn)入中樞，通過激活A(yù)gRP+神經(jīng)元增加食欲、蓄積脂肪、增加體重。小鼠和人體如果因基因變異缺少這個(gè)激素可造成能量攝入低于正常，而肥胖小鼠和人的血液asporin都高于正常對照。作者找到一個(gè)asprosin抗體并發(fā)現(xiàn)這個(gè)抗體可以降低肥胖小鼠的食物攝入和體重。這為厭食癥和減肥提供了一個(gè)新的生物靶點(diǎn)。

　　藥源解析

　　Asprosin是去年這個(gè)小組發(fā)現(xiàn)的一個(gè)140個(gè)氨基酸蛋白荷爾蒙，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)可以在饑餓狀態(tài)誘導(dǎo)肝葡萄糖合成。血液asporin濃度在饑餓時(shí)上升、飯后下降，說明這個(gè)荷爾蒙在能量代謝中可能有一定作用。Asprosin源自對一種叫做NPS綜合癥的基因?qū)W研究，這類病人食物攝入低于正常人、極度消瘦。后來發(fā)現(xiàn)這類人FBN1基因變異，而asprosin是這個(gè)基因表達(dá)蛋白的一段。

　　這篇最新的研究中作者用CRISPR技術(shù)敲除了小鼠FBN1基因，結(jié)果這些小鼠體重低于對照、血液asprosin濃度為對照組一半。正常食物喂養(yǎng)這些小鼠體重增長比對照慢，用高脂肪食物喂養(yǎng)則與正常對照體重差距進(jìn)一步擴(kuò)大。即使用高脂肪食物喂養(yǎng)FBN1敲除小鼠也不會(huì)得糖尿病、也不肥胖，只是能量支出開始正?；?。皮下注射asprosin令FBN1敲除小鼠食物攝入完全正常化，而靜脈注射一個(gè)asprosin抗體則降低肥胖小鼠的體重和食物攝入。作者通過一系列實(shí)驗(yàn)證明asprosin進(jìn)入中樞通過激活A(yù)gRP+神經(jīng)元、抑制POMC+而控制能量代謝。

　　這些數(shù)據(jù)表明asprosin或其類似物可能作為厭食癥或進(jìn)食障礙（如腫瘤患者）藥物，而asprosin抗體則可以作為減肥藥。文章中用的抗體需要靜脈注射，作為減肥藥可能不太現(xiàn)實(shí)，但皮下注射減肥藥已經(jīng)被利拉魯肽證明在商業(yè)上可行。小分子asprosin受體拮抗劑也可以抑制、激動(dòng)劑可增強(qiáng)asprosin的生物功能，這樣的小分子藥物可能避免注射給藥。但現(xiàn)在asprosin的中樞受體還未被發(fā)現(xiàn)。

　　當(dāng)然人的能量代謝比小鼠要復(fù)雜得多，感恩節(jié)asprosin分泌并不比平時(shí)高、但多數(shù)人昨天都吃的溝滿壕平。社交環(huán)境可能是多種令小鼠減肥藥到了人體療效大減的因素之一。和asprosin十分類似的另一個(gè)胃腸荷爾蒙ghrelin也增加食欲、血液濃度與能量供給幾乎反平行，但除了一個(gè)ghrelin類似物被批準(zhǔn)作為狗藥之外無論ghrelin受體激動(dòng)劑和拮抗劑都未能在臨床試驗(yàn)顯示足夠療效。另一個(gè)脂肪分泌荷爾蒙leptin曾令業(yè)界以為找到了控制脂肪的總司令，但除了metreleptin上市用于治療罕見脂肪萎縮癥外也無其它產(chǎn)品上市。希望asporin的發(fā)現(xiàn)能令消瘦的減肥藥研發(fā)體重有所增加。

　　Asprosin，一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的與葡萄糖調(diào)控相關(guān)的激素

　　Asprosin（白脂素）是由哺乳動(dòng)物白色脂肪組織產(chǎn)生的一種蛋白激素。該激素在產(chǎn)生后會(huì)被轉(zhuǎn)移到肝臟，繼而激活G蛋白-cAMP-PKA信號(hào)通路來促進(jìn)肝臟釋放葡萄糖進(jìn)入血液。

　　一篇發(fā)表于Cell上的文章揭示了Asprosin的發(fā)現(xiàn)之旅。有趣的是，這篇文章的本意是研究新生兒型早衰癥（NPS），沒想到在這個(gè)過程中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與2型糖尿病相關(guān)的激素-Asprosin。下面我們將簡要介紹一下這個(gè)奇特之旅。

　　NPS是一種遺傳性障礙，患者會(huì)不斷積累脂肪。研究者們在研究的過程中發(fā)現(xiàn)NPS患者的pFBN1（profibrillin）在編碼中會(huì)被截去一段，導(dǎo)致pFBN1的C端缺失，而缺失的這段被命名為Asprosin。NPS患者由于缺少Asprosin激素，肝臟釋放葡萄糖進(jìn)入血液的過程無法完成，所以機(jī)體中通常會(huì)表現(xiàn)出較低水平的血糖和胰島素。

　　高血糖和高胰島素水平的肥胖/糖尿病個(gè)體中的Asprosin激素水平往往較高，Chopra團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體血液中Asprosin的含量大約是非肥胖個(gè)體的兩倍，他們同時(shí)提出肥胖程度與體內(nèi)Asprosin的含量呈正相關(guān)。研究者們想到可以利用特殊抗體來中和Asprosin，以幫助減少患者肝臟中釋放的葡萄糖水平，從而促進(jìn)胰腺細(xì)胞釋放較少量的胰島素。

　　值得一提的是，F(xiàn)BN1基因不僅編碼Asprosin（氨基酸殘基2732–2871），這個(gè)基因同時(shí)編碼fibrillin1。在1986年，Engvall首次分離出fibrillin1蛋白。云克隆公司已開發(fā)出此蛋白相關(guān)產(chǎn)品，如RPA593Hu01、PAA593Hu01、SEA593Hu、SCA593Hu等。它是一種巨大的糖蛋白，是結(jié)締組織中微原纖維的鈣離子結(jié)合蛋白質(zhì)，其缺陷與常染色體顯性遺傳的馬方綜合征有關(guān)。馬方綜合征為一種遺傳性結(jié)締組織疾病，患病特征為四肢、手指、腳趾細(xì)長不勻稱，身高明顯超出常人，伴有心血管系統(tǒng)異常。

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本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮(zhèn)痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物對病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預(yù)防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節(jié)炎：除風(fēng)

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生精補(bǔ)髓，益氣養(yǎng)血、強(qiáng)腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠；神經(jīng)衰弱癥見上述證候者。

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養(yǎng)心安神，抑風(fēng)。用于龍失調(diào)引起的風(fēng)入命脈，神經(jīng)官能癥，神昏譫語，多夢，耳鳴，心悸顫抖，癲狂，啞結(jié)。

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本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預(yù)防一過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。

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