越來越多的研究表明，心理壓力會促進(jìn)癌細(xì)胞的生長、產(chǎn)生耐藥性，以及轉(zhuǎn)移（1）。以至于臨床將心理壓力作為預(yù)測肺癌患者死亡風(fēng)險的一個指標(biāo)（2）。

　　這是個讓腫瘤科醫(yī)生和癌癥患者苦惱的問題。因?yàn)橐坏┮粋€人被診斷身患癌癥之后，他們在生理和心理上都要承受巨大的壓力，這勢必會給患者帶來二次傷害。

　　就拿非小細(xì)胞肺癌來說吧，它是發(fā)病率最高的癌癥。近日，來自MD安德森癌癥中心的MoniqueB.Nilsson團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，壓力激素不僅會促進(jìn)癌細(xì)胞的生長，還會促進(jìn)癌細(xì)胞對治療非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)典藥物TKI抑制劑產(chǎn)生耐藥性。

　　讓人欣喜的是，在Nilsson團(tuán)隊(duì)的努力下，她們不但揭示了壓力促進(jìn)肺癌細(xì)胞耐藥和生長的機(jī)制，而且還發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的常用藥β受體阻滯劑，可以有效阻斷這一過程，解除癌細(xì)胞的耐藥性。

　　更重要的是，這種現(xiàn)象不僅僅是在小鼠身上觀察到的，她們回顧性的研究了一個III期臨床研究的數(shù)據(jù)，初步證實(shí)β受體阻滯劑確實(shí)可以讓肺癌患者受益。他們的這一重要研究成果刊登在著名期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上（3）。

　　MoniqueB.Nilsson

　　對于很多非小細(xì)胞肺癌患者而言，表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是一劑良藥。然而，靶向藥物一個很明顯的缺陷是，隨著EGFR的不斷突變，患者很容易對TKI抑制劑產(chǎn)生耐藥性。其中一個叫T790M的變異最為常見（4）。好在科學(xué)家研發(fā)的第二代和第三代TKI抑制劑對這個變異類型還是有效的。

　　然而，仍有50%左右的患者的耐藥性與T790M突變無關(guān)，而是與一種叫做白介素6（IL-6）的有關(guān)（5）。對于這部分患者，目前沒有很好的治療手段。

　　Nilsson在2007年的時候就發(fā)現(xiàn)，壓力激素（例如甲腎上腺素和腎上腺素）可以激活卵巢癌細(xì)胞表面的腎上腺素受體，促進(jìn)癌細(xì)胞大量產(chǎn)生IL-6（6）。

　　那么壓力激素是不是也可以促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，進(jìn)而導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌對TKI抑制劑產(chǎn)生耐藥性？

　　Nilsson首先找到了兩個攜帶EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株系，然后用第一代TKI抑制劑特羅凱處理它們，特羅凱的濃度逐漸提升，直到癌細(xì)胞耐藥。

　　當(dāng)然在這些耐藥的細(xì)胞里面，有的是因?yàn)槌霈F(xiàn)了T790M突變，那這部分用第二代和第三代TKI抑制劑基本就可以降服了。

　　研究人員從中篩選了沒有T790M突變（原始的突變還在）的耐藥細(xì)胞株系。接下來的研究估計嚇了他們一大跳，這些細(xì)胞不僅耐受特羅凱的攻擊，還耐受易瑞沙，對二代TKI抑制劑阿法替尼和三代TKI抑制劑奧斯替尼等也有耐藥性。

　　確實(shí)厲害了！

　　究竟是什么讓它們長本事了？

　　Nilsson進(jìn)一步分析IL-6的表達(dá)量發(fā)現(xiàn)，與出現(xiàn)T790M突變的耐藥細(xì)胞株系相比，沒有T790M突變的耐藥細(xì)胞株系IL-6的表達(dá)量顯著升高。

　　這是偶然嗎？

　　隨后，研究人員分析了2011年一個特羅凱治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)患者外周血中IL-6的濃度高與總生存期低相關(guān)（7），其中IL-6濃度高的患者在接受特羅凱治療之后，中位總生存期只有4.8個月，而IL-6濃度低的患者在接受特羅凱治療之后，中位總生存期有11.5個月。而且研究人員發(fā)現(xiàn)，吸煙者的外周血中IL-6濃度顯著高于非吸煙者。

　　現(xiàn)在，Nilsson已經(jīng)可以確定的是，IL-6確實(shí)與肺癌細(xì)胞獲得TKI抑制劑耐藥性有關(guān)。那么，如果壓力激素可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的話，對患者來說確實(shí)是個壞消息。研究人員必須找到壓力導(dǎo)致IL-6表達(dá)的信號通路，以找到合適的治療靶點(diǎn)。

　　沒有T790M突變（T790M-）的耐藥細(xì)胞大量表達(dá)IL-6

　　基于2007年的研究，Nilsson決定揭開背后的機(jī)制。畢竟壓力激素的腎上腺素受體有α1，α2，β1，β2，β3，這么多種。

　　為了探究去甲腎上腺素結(jié)合了哪種腎上腺素受體，Nilsson嘗試用不同的抑制劑抑制腎上腺素受體活性。Nilsson發(fā)現(xiàn)抑制β腎上腺素受體的普萘洛爾，可以阻斷去甲腎上腺素導(dǎo)致的IL-6高表達(dá)。這可以初步確定是β1，β2，β3中的一個。

　　然后，她使用不同種類的β腎上腺素受體激動劑處理癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)激活β2腎上腺素受體的激動劑沙丁胺醇可以增加IL-6的表達(dá)，而β1和β3受體的激動劑不行。這證明，壓力激素通過激活β2受體誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表達(dá)IL-6。

　　緊接著，Nilsson又做了一個驗(yàn)證小實(shí)驗(yàn)。她發(fā)現(xiàn)，用去甲腎上腺素處理攜帶EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的24小時之后，這些原本對特羅凱敏感的癌細(xì)胞就獲得了對特羅凱的耐藥性。加入抑制β腎上腺素受體的普萘洛爾，或者中和IL-6的抗體，可以阻斷這種耐藥性。

　　至此，可以說Nilsson已經(jīng)基本算是揭開了攜帶EGFR激活突變的肺癌細(xì)胞對TKI抑制劑耐藥的機(jī)制了。

　　在接下來的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)里，Nilsson將之前篩選到的沒有T790M突變的耐藥細(xì)胞株移植到正常小鼠和壓力模式小鼠（8）身上發(fā)現(xiàn)，相同時間內(nèi)壓力模式小鼠腫瘤體積是正常小鼠的兩倍多。這表明，IL-6還可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長。

　　然后Nilsson讓非壓力模式小鼠的腫瘤自由生長，當(dāng)腫瘤的體積長到400立方毫米的時候，隨機(jī)分兩組，一組使用特羅凱治療，一種使用特羅凱和β2腎上腺素受體激動劑異丙腎上腺素。結(jié)果，使用特羅凱組的小鼠腫瘤近乎完全消失，而組合用藥組小鼠腫瘤體積幾近消退后，又很快長大了。這意味著，壓力激素確實(shí)會激活癌細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤卷土重來。

　　實(shí)驗(yàn)做到這里，已經(jīng)是很激動人心了。剩下的最關(guān)鍵的一步就是，β受體阻滯劑在人體究竟起不起作用。要知道，很多在細(xì)胞和小鼠上做的好好的研究，到人身上就不管用了。

　　為了初步驗(yàn)證這種現(xiàn)象是否在人體也存在，Nilsson費(fèi)力不少心血，查閱大量臨床研究的信息之后，她發(fā)現(xiàn)，2013年有個臨床研究，因?yàn)槟承┰?，在LUX-Lung3這個III期臨床研究中（9），研究人員在評估TKI抑制劑阿法替尼在治療攜帶EGFR突變的肺癌，與化療藥物的差異時，有些患者使用了β受體阻滯劑。

　　于是，Nilsson比較了使用與沒有使用β受體阻滯劑的患者的無進(jìn)展中位生存期。欣喜地發(fā)現(xiàn)，在沒使用β腎上腺素受體抑制劑小組里，阿法替尼治療的中位無進(jìn)展生存期是11.1個月，化療是6.9個月；在使用β腎上腺素受體抑制劑小組里，阿法替尼治療的中位無進(jìn)展生存期是13.6個月，化療是2.5個月。

　　顯然，患者是受益的。

　　「普遍認(rèn)為壓力對癌癥患者并不好，但對于患者而言，確診癌癥以及必要的治療會給患者造成很大的壓力。我們的研究數(shù)據(jù)表明，壓力激素可能直接作用于腫瘤細(xì)胞，并促進(jìn)癌細(xì)胞對治療的抵抗，」本研究的通訊作者JohnV.Heymach說，「β受體阻滯劑耐受性好，價格便宜，可能會提高患者對EGFR靶向藥物的反應(yīng)，這一概念令人興奮，應(yīng)該臨床檢測?！?/p>

　　最后要說的是，β受體阻滯劑目前也有好幾代了，其中第一代β受體阻滯劑，如普萘洛爾，納多洛兒和噻嗎洛爾，都是沒有選擇性的，既可以抑制β1腎上腺素受體，又可以抑制β2腎上腺素受體的活性。而第二代β受體阻滯劑，如美托洛爾，醋丁洛和比索洛爾，只能靶向抑制β1腎上腺素受體，而對β2腎上腺素受體沒有作用。本研究表明，在臨床中應(yīng)該使用第一代β受體阻滯劑。

　　最后，希望Nilsson盡快組織臨床研究，以造福更多的肺癌患者。