膽管癌(Bileductcancer/Cholangiocarcinoma)統(tǒng)指膽管系統(tǒng)襯覆上皮發(fā)生的惡性腫瘤，按所發(fā)生的部位可分為肝內(nèi)膽管癌(Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)和肝外膽管癌(Extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC)兩大類(lèi)。膽管癌在美國(guó)每年新發(fā)病例約1萬(wàn)人左右，亞洲區(qū)域膽管癌患者則較多(患病率約為十萬(wàn)分之三)，雖然膽管癌不常見(jiàn)，但近年來(lái)膽管癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，且晚期膽管癌的惡性程度極高。雖然手術(shù)和肝移植可治療部分肝門(mén)部膽管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療方案通常用于不能手術(shù)的患者，但療效有限，處于“無(wú)藥可治”的邊緣，因此當(dāng)前臨床階段的膽管癌新藥開(kāi)發(fā)顯得非常重要。

　　圖1.膽管(BileDuct)醫(yī)學(xué)示意圖

　　膽管癌臨床在研的分子

　　當(dāng)前還沒(méi)有特定的靶向藥物針對(duì)膽管癌批準(zhǔn)上市。從下表1可以看出，臨床在研的項(xiàng)目已經(jīng)非常擁擠，大多數(shù)為激酶或受體小分子抑制劑，且臨床二期占比較大。在膽管癌領(lǐng)域，制藥巨頭包含Novartis，EliLilly，Bayer和Roche等，但國(guó)外成長(zhǎng)型藥企則投入較多，主導(dǎo)著膽管癌領(lǐng)域的新藥研發(fā)。

　　當(dāng)前已有3個(gè)小分子進(jìn)入臨床三期，其中AgiosPharmaceuticals的Ivosidenib為IDH1(Isocitratedehydrogenase1，異檸檬酸脫氫酶)抑制劑，已被FDA授予孤兒藥和快速通道資格(含膽管癌和AML適應(yīng)癥)，目前針對(duì)膽管癌仍在三期(試驗(yàn)名稱(chēng)：ClarIDHy)，AML適應(yīng)癥則處于NDA申報(bào)階段。IDH抑制劑有望成為first-in-class的抗癌藥物，且對(duì)實(shí)體瘤和血液瘤均有療效。另一個(gè)處于三期的Varlitinib由ArrayBioPharma原研，后授權(quán)給ASLANPharmaceuticals開(kāi)發(fā)，適應(yīng)癥除了膽管癌外也還包含胃癌和乳腺癌等，主要主用機(jī)制為EGFR/Erbb2抑制劑。ArQule研發(fā)的ARQ-087為FGF/PDGF受體拮抗劑，其肝內(nèi)膽管癌適應(yīng)癥獲得FDA孤兒藥資格。這些臨床三期的試驗(yàn)結(jié)果還沒(méi)有公布，3個(gè)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖2所示。

　　圖2.處于臨床三期化合物的結(jié)構(gòu)式

　　國(guó)內(nèi)的和記黃埔及復(fù)旦張江兩家藥企也在膽管癌新藥研發(fā)上有所投入。和記黃埔的Sulfatinib(索凡替尼)為FGF1/VEGF受體拮抗劑，2017年初在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)二線(xiàn)治療膽管癌的二期臨床試驗(yàn)(CTR20160572)，預(yù)計(jì)2018年中期完成。復(fù)旦張江生物醫(yī)藥的Deuteporfin(多替泊芬)屬于光動(dòng)力療法(PhotodynamicTherapy，PDT)，由四種氘代卟啉衍生物組成。2016年在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)了針對(duì)不可手術(shù)切除晚期肝門(mén)部膽管癌患者的二期試驗(yàn)(CTR20160542)。試驗(yàn)結(jié)果均還未公布，希望數(shù)據(jù)能夠表現(xiàn)不俗吧。

　　已上市藥物針對(duì)膽管癌的適應(yīng)癥拓展

　　新藥研發(fā)的一大領(lǐng)域當(dāng)屬上市藥物的再定位研究，膽管癌也不例外，當(dāng)前有15個(gè)上市藥物在膽管癌領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中不乏多個(gè)重磅新藥，具體分子信息如下表2所示。其中2017年ASCO會(huì)議上公布了一項(xiàng)有關(guān)瑞戈非尼(Regorafenib，Bayer)在膽管癌二線(xiàn)治療中的臨床研究，37例患者接受了瑞戈非尼單藥治療，其中28例療效評(píng)價(jià)為有效，既往均接受過(guò)吉西他濱/順鉑化療?；颊咂骄挲g為62.5歲。對(duì)于所有37例患者，中位PFS為3.55個(gè)月，mOS為5.55個(gè)月，12個(gè)月時(shí)存活率為42％，18個(gè)月時(shí)存活率為38％。最常見(jiàn)的毒性為高血壓、低磷血癥、手足綜合征和血清膽紅素升高。另外，恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼(Apatinib)正在招募膽管癌患者進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)(NCT03251443)。

　　當(dāng)前手術(shù)治療依然是膽管癌的首選方案，但多數(shù)患者診斷后存在不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性疾病，加上早期膽管癌缺乏特異癥狀，也無(wú)敏感腫瘤標(biāo)記，僅少數(shù)患者得到手術(shù)治療。因此，膽管癌治療市場(chǎng)還有待挖掘，目前多達(dá)40個(gè)膽管癌的新藥研發(fā)項(xiàng)目也說(shuō)明這一領(lǐng)域急需突破。但從膽管癌有限的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，還難以預(yù)測(cè)膽管癌領(lǐng)域的特效藥物誕生。