2016年3月15日，復(fù)旦大學(xué)與美國HUYA(滬亞)公司在上海達(dá)成協(xié)議，IDO抑制劑有償許可給美國HUYA公司。此次許可轉(zhuǎn)讓將為復(fù)旦大學(xué)和楊青教授帶來6500萬美元的收益。2017年9月信達(dá)生物以4.57億美元另加銷售提成的方式，獲得中科院上海有機所研發(fā)的腫瘤免疫靶向小分子抑制劑IDO的全球獨家開發(fā)許可權(quán)。

　　IDO抑制劑的價格隨著PD-1單抗的聯(lián)合用藥開始扶搖直上，短短幾年之內(nèi)IDO抑制劑從一個少有人問津的小分子腫瘤藥物一躍成為今天的免疫小分子領(lǐng)域中的當(dāng)紅炸子雞。

　　IDO小分子抑制劑全名為“吲哚胺2,3-雙加氧酶”。腫瘤細(xì)胞通過該酶將體內(nèi)的色氨酸代謝生成犬尿氨酸。而生成的犬尿氨酸則會抑制免疫T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的活性。IDO抑制劑和PD-1單抗相輔相成，為腫瘤免疫領(lǐng)域建功立業(yè)。

　　其實，IDO抑制劑廣義來說可以算得上是腫瘤代謝藥物。

　　無獨有偶，2017年8月1日美國FDA批準(zhǔn)了Agios公司的IDH2抑制劑(商品名為Enasidenib)用于急性骨髓性白血病。23%的病人有響應(yīng)，中位持續(xù)時間高達(dá)8.2個月，每個月治療費用高達(dá)25000美元。自從09年該藥物首次被合成出來，13年迅速進(jìn)入臨床試驗，4年后以迅雷不及掩耳之勢被批準(zhǔn)上市。憑借短短8年的研發(fā)時間也和諾華格列衛(wèi)(伊馬替尼)、輝瑞賽可瑞(克唑替尼)、強生/武田萬珂(硼替佐米)并稱為四大腫瘤傳奇藥物，一時間在學(xué)術(shù)界廣為人知。

　　作為三羧酸循環(huán)中的限速酶，IDH催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2，為細(xì)胞新陳代謝提供能量ATP和生物合成的前提物質(zhì)。腫瘤細(xì)胞會發(fā)生IDH功能性獲得突變，進(jìn)一步將生成的α-酮戊二酸(α-KG)代謝生成2-羥基戊二酸(2-HG)，導(dǎo)致DNA甲基化進(jìn)而引起某些抑癌基因的沉默。

　　正是由于腫瘤代謝和腫瘤免疫、腫瘤表觀遺傳千絲萬縷的聯(lián)系，最新靶向腫瘤代謝藥物才得以從第一代嘌呤等競爭性代謝藥物(選擇性差毒性大)中脫穎而出，殺個回馬槍重新成為了腫瘤藥物的中流砥柱。下面我們來看看最新腫瘤代謝藥物的研究進(jìn)展吧!

　　腫瘤免疫代謝藥物

　　某些氨基酸、生理活性物質(zhì)的代謝物在腫瘤微環(huán)境中會對于免疫細(xì)胞具有抑制作用，腫瘤細(xì)胞過表達(dá)這些氨基酸代謝酶得以逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。代表性藥物：吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、精氨酸抑制劑……

　　腫瘤細(xì)胞通過該上調(diào)IDO的活性將體內(nèi)的色氨酸代謝生成犬尿氨酸。而生成的犬尿氨酸則會抑制免疫T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的活性。從此之外半胱氨酸，谷氨酰胺，苯丙氨酸，色氨酸和精氨酸在免疫調(diào)節(jié)中的作用對癌癥影響較大，特別是T細(xì)胞增殖和活化。

　　這些氨基酸代謝藥物通過解除相應(yīng)代謝物對于免疫細(xì)胞的抑制作用，得以發(fā)揮殺傷腫瘤作用。不過這些藥物一般都是和PD-1單抗聯(lián)合用藥，抱腫瘤免疫這條大腿、加強免疫作用也是腫瘤代謝藥物的大勢所趨。

　　腫瘤代謝和表觀遺傳

　　細(xì)胞代謝和表觀遺傳之間存在著很大關(guān)聯(lián)，細(xì)胞DNA甲基化和組蛋白乙酰化等可以導(dǎo)致某些抑癌基因的沉默，讓腫瘤細(xì)胞快速增殖。乙酰輔酶A和SAM分別作為乙?；图谆墓w，在營養(yǎng)物質(zhì)代謝的條件前提下調(diào)節(jié)組蛋白修飾，α-酮戊二酸(α-KG)為底物的雙加氧酶家族同時也參與DNA去甲基化的過程。代表藥物：IDH抑制劑。

　　IDH全稱為異檸檬酸脫氫酶，是三羧酸循環(huán)中關(guān)鍵的代謝酶，把異檸檬酸代謝生成α-酮戊二酸和NADPH。它在癌癥(神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、AML為代表)中的突變體還會將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為2-HG。

　　2-HG的積累會抑制人體細(xì)胞內(nèi)多種生物活性酶，如α-KG依賴性的雙加氧酶。α-KG通過酮基端的兩個氧原子與二價鐵離子結(jié)合以及羧基端的兩個氧原子與雙加氧酶的殘基結(jié)合，從而結(jié)合到雙加氧酶的活性中心。NADPH作為體內(nèi)還原性氫的供體一方面參與細(xì)胞抵御氧化脅迫反應(yīng)，另一方面還參與不飽和脂肪酸的氧化過程。

　　腫瘤細(xì)胞中的IDH酶會發(fā)生獲得功能性突變，額外將α-KG生成2-羥基戊二酸(2-HG)。而2-HG可以和α-KG競爭性結(jié)合雙加氧酶，導(dǎo)致DNA甲基化。IDH突變后也可以穩(wěn)定HIF-1a水平，誘導(dǎo)參與血管生成、介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的逃逸、轉(zhuǎn)移過程。

　　由于腫瘤IDH“骨骼驚奇”的特質(zhì)：獲得功能性突變，只在腫瘤細(xì)胞中突變和突變后與表觀遺傳、多個腫瘤發(fā)生過程相關(guān)聯(lián)，得以讓IDH2抑制劑在短短八年時間上市。而Agios公司的IDH1目前也已經(jīng)進(jìn)入臨床I/II試驗。

　　細(xì)胞能量代謝、大分子合成

　　腫瘤細(xì)胞大量增殖需要大量ATP、氨基酸和核苷酸得以維持，同時代謝過程中又會生成很多活性氧自由基(ROS)，需要提高谷胱甘肽(GSH)水平以免細(xì)胞遭受ROS損傷。相對于正常細(xì)胞的氧化磷酸化，往往腫瘤細(xì)胞要“獨辟蹊徑”進(jìn)化出一套復(fù)雜的代謝系統(tǒng)維持后方的戰(zhàn)力補給。當(dāng)然這其中還涉及到了很多代謝通路(如HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR等因子)的激活和抑制，讓腫瘤細(xì)胞能量代謝有條不紊進(jìn)行下去。

　　腫瘤細(xì)胞往往依賴糖酵解、谷氨酰胺回路代謝、磷酸戊糖途徑等途徑來彌補ATP和碳源。這些和正常細(xì)胞迥異的代謝方式可以成為開發(fā)腫瘤代謝的靶點。代表靶點：谷氨酰胺(Glutaminase1)抑制劑、丙酮酸激酶2抑制劑(PKM2)、脂肪酸合酶……

　　腫瘤細(xì)胞對兩種營養(yǎng)物質(zhì)特別上癮，它們分別是葡萄糖和谷氨酰胺。谷氨酰胺是人體含量最豐富的循環(huán)性氨基酸，谷氨酰胺經(jīng)過代謝可以轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，α-酮戊二酸是Krebs循環(huán)的中間產(chǎn)物。Krebs循環(huán)不僅細(xì)胞提供ATP，還為大分子合成提供前體物質(zhì)，例如為糖異生提供蘋果酸、為氧化磷酸化提供NADH、為亞鐵血紅素合成提供琥珀酰CoA。其中，回補反應(yīng)(anapleuroticreactions)是Krebs循環(huán)正常進(jìn)行所必需的。盡管正常細(xì)胞很少動用谷氨酰胺進(jìn)行代謝，但是腫瘤卻可以將谷氨酰胺代謝相關(guān)的中間產(chǎn)物回補進(jìn)入Krebs循環(huán)。此外，谷氨酰胺還是還原性谷胱甘肽(GSH)的前體。

　　最近研究也發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺抑制劑還可以提高腫瘤微環(huán)境中的氨基酸水平，從而為免疫細(xì)胞提供養(yǎng)料，提高免疫細(xì)胞活性。Calithera的谷氨酰胺酶-1的抑制劑CB-839也正在和百時美施貴寶公司的以PD-1為靶點的Nivolumab進(jìn)行黑色素瘤與非小細(xì)胞癌的臨床I/II試驗。

　　由于腫瘤細(xì)胞往往和正常細(xì)胞享有相同的代謝途徑，只是正常細(xì)胞更多依賴于氧化磷酸化，腫瘤細(xì)胞更青睞糖酵解、谷氨酰胺回路補充等途徑。針對于這些能量代謝和大分子合成的靶點安全窗相對交窄。而像IDH這種功能性突變的靶點不多見，因此腫瘤代謝和免疫相結(jié)合的靶點是未來腫瘤靶向代謝研發(fā)最為重要的方向。