肺結(jié)核(pulmonarytuberculosisPTB)是一種古老的傳染性疾病，由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的肺部感染性疾病，是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。結(jié)核分枝桿菌(簡(jiǎn)稱結(jié)核菌，下同)的傳染源主要是排菌的肺結(jié)核患者，通過(guò)呼吸道傳播。健康人感染結(jié)核菌并不一定發(fā)病，只有在機(jī)體免疫力下降時(shí)才發(fā)病。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)表明，全世界每年發(fā)生結(jié)核病800～1000萬(wàn)，每年約有300萬(wàn)人死于結(jié)核病，是造成死亡人數(shù)最多的單一傳染病。

　　結(jié)核病是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病，潛伏期4～8周。其中80%發(fā)生在肺部，其他部位(頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼)也可繼發(fā)感染。人與人之間呼吸道傳播是本病傳染的主要方式。傳染源是接觸排菌的肺結(jié)核患者。隨著環(huán)境污染和艾滋病的傳播，結(jié)核病發(fā)病率越發(fā)強(qiáng)烈。除少數(shù)發(fā)病急促外，臨床上多呈慢性過(guò)程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。結(jié)核菌屬于放線菌目，分枝桿菌科的分枝桿菌屬，為有致病力的耐酸菌，主要分為人、牛、鳥(niǎo)、鼠等型。對(duì)人有致病性者主要是人型菌，牛型菌少有感染。結(jié)核菌對(duì)藥物的耐藥性，可由菌群中先天耐藥菌發(fā)展而形成，也可由于在人體中單獨(dú)使用一種抗結(jié)核藥而較快產(chǎn)生對(duì)該藥的耐藥性，即獲得耐藥菌。耐藥菌可造成治療上的困難，影響療效。

　　結(jié)核菌入侵宿主體內(nèi)，從感染、發(fā)病到轉(zhuǎn)歸均與多數(shù)細(xì)菌性疾病有顯著不同，宿主反應(yīng)具有特殊意義。結(jié)核菌感染引起的宿主反應(yīng)分為4期。

　?、倨鹗计冢喝肭趾粑赖慕Y(jié)核菌被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬。因菌量、毒力和巨噬細(xì)胞非特異性殺菌能力的不同，被吞噬結(jié)核菌的命運(yùn)各異。若在出現(xiàn)有意義的細(xì)菌增殖和宿主細(xì)胞反應(yīng)之前結(jié)核菌即被非特異性防御機(jī)制清除或殺滅，則不留任何痕跡或感染證據(jù)。如果細(xì)菌在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)存活和復(fù)制，便擴(kuò)散至鄰近非活化的肺泡巨噬細(xì)胞和形成早期感染灶。

　　②T細(xì)胞反應(yīng)期：由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫(CMI)和遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)(DTH)在此期形成，從而對(duì)結(jié)核病發(fā)病、演變及轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生決定性影響。

　　③共生期：生活在流行區(qū)的多數(shù)感染者發(fā)展至T細(xì)胞反應(yīng)期，僅少數(shù)發(fā)生原發(fā)性結(jié)核病。大部分感染者結(jié)核菌可以持續(xù)存活，細(xì)菌與宿主處于共生狀態(tài)。纖維包裹的壞死灶干酪樣中央部位被認(rèn)為是結(jié)核桿菌持續(xù)存在的主要場(chǎng)所。低氧、低pH和抑制性脂肪酸的存在使細(xì)菌不能增殖。宿主的免疫機(jī)制亦是抑制細(xì)菌增殖的重要因素，倘若免疫損害便可引起受抑制結(jié)核菌的重新活動(dòng)和增殖。

　　④細(xì)胞外增殖和傳播期：固體干酪灶中包含具有生長(zhǎng)能力、但不繁殖的結(jié)核菌。干酪灶一旦液化便給細(xì)菌增殖提供了理想環(huán)境。即使免疫功能健全的宿主，從液化干酪灶釋放的大量結(jié)核桿菌亦足以突破局部免疫防御機(jī)制，引起播散。

　　Treatmentformycobacteriumtuberculosisinfection

　　抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。在鏈霉素問(wèn)世前，結(jié)核病成為死亡的代名詞，直到鏈霉素的出現(xiàn)，人類看到了戰(zhàn)勝肺結(jié)核的希望。很快鏈霉素成為治療肺結(jié)核的代表性藥物。肺結(jié)核藥物治療的第2次重大變革發(fā)生在英國(guó)，英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)結(jié)核病研究中心利用利福平和吡嗪酰胺等藥物治療結(jié)核病，將治療病程從18個(gè)月縮短到6個(gè)月?？股?、卡介苗和化療藥物的問(wèn)世，是人類在與肺結(jié)核抗?fàn)幨飞侠锍瘫降膭倮ｆ溍顾?、異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺組成了經(jīng)典的一線抗結(jié)核病化療藥物?，F(xiàn)行結(jié)核病治療的標(biāo)準(zhǔn)方案為WHO推薦的異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺聯(lián)合治療6個(gè)月策略。

　　但人類并沒(méi)有因此徹底戰(zhàn)勝結(jié)核病，一線抗結(jié)核病治療藥物因藥物不良反應(yīng)(ADR)嚴(yán)重，治療周期長(zhǎng)，臨床應(yīng)用受到極大限制。而快速耐藥，肺結(jié)核和艾滋病聯(lián)合感染，給抗結(jié)核病治療帶來(lái)更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。WHO推薦的二線抗結(jié)核藥物包括注射劑(阿米卡星和卷曲霉素)，以及一些口服抑菌藥(對(duì)氨水楊酸鈉、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙肼／丙硫異煙肼)，還包括一些氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星和莫西沙星)。該類藥物相比一線肺結(jié)核治療藥物大多療效差、毒性大、治療周期長(zhǎng)且價(jià)格昂貴。在使用該類藥物治療多藥耐藥肺結(jié)核感染時(shí)并沒(méi)有統(tǒng)一的治療指南，必須實(shí)行患者個(gè)體化治療方案。但隨著研究深入，具有更強(qiáng)抗菌活性的新型氟喹諾酮類藥物及新化學(xué)結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)，此類藥物具有較好的殺菌抑菌作用，治療療程短，不良反應(yīng)小且不與其他抗結(jié)核藥產(chǎn)生交叉耐藥。

　　使用化療藥物是治療結(jié)核病的主要手段，當(dāng)前使用的一線抗結(jié)核病藥品種少、療程長(zhǎng)、長(zhǎng)期藥物聯(lián)合治療患者依從性差、不良反應(yīng)嚴(yán)重，加之廣泛及不規(guī)范使用使得耐藥菌發(fā)展日趨嚴(yán)重，MDR-TB和XDR-TB的流行使全球抗結(jié)核病的事業(yè)面臨更大的挑戰(zhàn)。但是，近幾年新型抗結(jié)核病藥物的研發(fā)已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，也使得人們對(duì)他們未來(lái)臨床的使用充滿了期待，也為人類戰(zhàn)勝結(jié)核病增強(qiáng)了信心。本文對(duì)現(xiàn)有的抗肺結(jié)核藥物按照不同的應(yīng)用階段做一總結(jié)，并簡(jiǎn)要介紹了部分在研抗結(jié)核藥物。

　　一線抗結(jié)核藥物

　　Rifampicin

　　利福平屬于利福霉素類抗分枝桿菌藥，用于治療由分枝桿菌和其他敏感菌所致的各類感染。為紅色或暗紅色的結(jié)晶狀粉末，不溶于水。通常與其他抗菌藥聯(lián)用以阻止耐藥菌的出現(xiàn)。利福平作為治療結(jié)核病多藥方案的成分，最常與異煙肼和吡嗪酰胺聯(lián)用，治療麻風(fēng)病時(shí)則與氨苯砜、氯法齊明聯(lián)用。治療非分枝桿菌感染時(shí)，利福平通常作為多藥方案的一部分與克拉霉素和乙醇丁醇聯(lián)用。其他用途包括治療布氏桿菌病、軍團(tuán)菌病、足菌腫、青霉素耐藥的肺炎球菌腦膜炎、Q熱及各種葡萄球菌感染(包括心內(nèi)膜炎)。利福平還可用于預(yù)防流感嗜血桿菌引起的腦膜炎以及腦膜炎球菌性腦膜炎。還用于根治攜帶鏈球菌的咽炎，減少葡萄球菌的攜帶。消除腦膜炎球菌和流感嗜血桿菌的帶菌狀態(tài)?？捎糜诙嗨幏桨钢委煼涡秃臀改c型炭疽。

　　Isoniazid

　　異煙肼發(fā)明于1952年，異煙肼的發(fā)明使治療結(jié)核病起了根本性的變化。在異煙肼沒(méi)有被發(fā)明出來(lái)之前，結(jié)核病被認(rèn)為是不可治愈的。異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學(xué)(當(dāng)時(shí)屬德國(guó))化學(xué)系的研究生梅耶爾(HansMeyer)和莫里(JosefMally)于1912年做博士論文的時(shí)候合成的。他們完全沒(méi)有意識(shí)到他們的產(chǎn)品的巨大藥用價(jià)值。在被遺忘了約四十年之后，美國(guó)的羅斯公司和施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了異煙肼有極強(qiáng)的抗結(jié)核菌的活性。在這接近50年的使用歷史中，雖然有的病人所感染的結(jié)核菌已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性，但絕大多數(shù)醫(yī)生仍認(rèn)為它是治療結(jié)核病的一個(gè)不可缺少的主藥。異煙肼穿透力強(qiáng)，可以分布于全身各個(gè)組織臟器，甚至可以進(jìn)入骨頭和關(guān)節(jié)，也易透入細(xì)胞內(nèi)作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。異煙肼單用易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥可延緩耐藥性產(chǎn)生，并增強(qiáng)療效。異煙肼與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性。該品為治療結(jié)核病的首選藥物，適用于各種類型的結(jié)核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結(jié)核，結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。

　　Pyrazinamide

　　中文名吡嗪酰胺，為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭或幾乎無(wú)臭，味微苦。在水中略溶，在乙醇中極微溶解。熔點(diǎn)為188～192℃，對(duì)人型結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用，在pH5~5.5時(shí)，殺菌作用最強(qiáng)。在人體內(nèi)抑菌濃度12.5μg/ml，達(dá)50μg/ml可殺滅結(jié)核桿菌。作用機(jī)制可能與吡嗪酸有關(guān)，吡嗪酰胺滲透入吞噬細(xì)胞后并進(jìn)入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過(guò)取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核桿菌對(duì)氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡。該藥品為一線抗結(jié)核藥，與其它抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性，主要用于經(jīng)一線藥物治療無(wú)效的病例。單用該品易產(chǎn)生耐藥性需與其它抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用。

　　Ethambutol

　　乙胺丁醇由StiPharma(SpecialityPharma子公司)研發(fā)，并于1967年11月6日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售，商品名為Myambutol?。乙胺丁醇和其他抗結(jié)核藥共同用于治療肺結(jié)核和肺外結(jié)核，從而減少其他藥物耐藥株的產(chǎn)生。也可作為治療非結(jié)核分枝桿菌感染方案的組成部分。該藥為合成抑菌抗結(jié)核藥。其作用機(jī)理尚未完全闡明。該藥可滲入分技桿菌體內(nèi)干擾結(jié)核菌遺傳物質(zhì)的合成從而抑制細(xì)菌的繁殖，只對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的分技桿菌有效。在治療結(jié)核中，乙胺丁醇鹽酸鹽，通常在治療的最初8周與異煙肼、利福平和吡嗪酰胺一起使用，有時(shí)一起繼續(xù)使用，15mg/kg口服，每日1次；或30mg/kg，每周3次。對(duì)于曾使用過(guò)抗分枝桿菌藥治療的患者，乙胺丁醇的初始劑量為25mg/kg，60天后減至每日15mg/kg。

　　二線抗結(jié)核藥物

　　Streptomycin

　　鏈霉素(streptomycin)是一種氨基糖苷類抗生素。1943年美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校博士、羅格斯大學(xué)教授賽爾曼·A·瓦克斯曼從鏈霉菌中分離得到。鏈霉素是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素，瓦克斯曼也因此獲得1952年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開(kāi)創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。從此，結(jié)核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以有了遏制的希望。

　　鏈霉素屬于氨基糖甙堿性化合物，它與結(jié)核桿菌菌體核糖核酸蛋白體蛋白質(zhì)結(jié)合，起到了干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，從而殺滅或者抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)的作用。由于鏈霉素肌肉注射的疼痛反應(yīng)比較小，適宜臨床使用，只要應(yīng)用對(duì)象選擇得當(dāng)，劑量又比較合適，大部分病人可以長(zhǎng)期注射(一般2個(gè)月左右)。所以，應(yīng)用數(shù)十年來(lái)它仍是抗結(jié)核治療中的主要用藥。鏈霉素主要用于初期治療階段，可對(duì)結(jié)核性腦膜炎和肺結(jié)核有效。鏈霉素可代替慶大霉素與青霉素聯(lián)用治療細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。另外鏈霉素可有效治療鼠疫、土拉菌病，并與四環(huán)素聯(lián)用治療布氏菌病。該藥也與其他藥物聯(lián)用治療足分枝菌病、Whipple病。鏈霉素通常用作硫酸鹽，但劑量以堿基的形式表示。1.25g的硫酸鏈霉素相當(dāng)于1g的鏈霉素。肌注給藥。結(jié)核病的治療中，用于短程療法的初始階段，成人通常日劑量為15mg/kg，每日最大劑量為1g。對(duì)年齡>40歲和體重<50kg的患者每日劑量應(yīng)減到500-700mg。對(duì)腎功受損者也需減量使用，并且應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。鏈霉素也可以相同劑量用于間歇療法中每周給藥2-3次。在結(jié)核性腦膜炎中，曾用鏈霉素鞘內(nèi)注射聯(lián)合肌內(nèi)注射，但現(xiàn)在已不推薦使用。針對(duì)其他感染的治療，根據(jù)藥物敏感性和感染的嚴(yán)重性，成人每日劑量為1-2g，分次給藥。所有患者的治療最好根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，特別是存在年齡、腎功能損害、需長(zhǎng)時(shí)間給藥等可能產(chǎn)生毒性的因素時(shí)。除了結(jié)核病，其他的治療療程應(yīng)限于7-14天，血漿峰濃度應(yīng)為15-40mg/ml，谷濃度應(yīng)低于3-5μg/ml，對(duì)腎功受損或年齡>50歲的患者應(yīng)低于1μg/ml。鏈霉素也制成鹽酸鹽、泛酸鹽以及與氯化鈣的復(fù)合物。

　　Ethionamide

　　乙硫異煙胺由惠氏制藥(輝瑞子公司)研發(fā)，并于1965年4月30日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售，商品名為Trecator?。乙硫異煙胺是由硫金黃菌素所衍生的，可與丙硫異煙胺互換。本品為異煙酸的衍生物，其作用機(jī)制不明，可能對(duì)肽類合成具有抑制作用。本品對(duì)結(jié)核分枝桿菌的作用取決于感染部位的藥物濃度，低濃度時(shí)僅具有抑菌作用，高濃度具有殺菌作用。抑制結(jié)核桿菌分枝菌酸的合成。當(dāng)結(jié)核患者對(duì)常用藥物耐藥時(shí)，可使用乙硫異煙胺和其他抗結(jié)核藥一起治療。也可以在治療麻風(fēng)時(shí)替代氯法齊明，但首選毒性小的藥物。對(duì)于耐藥結(jié)核的治療，成人劑量為每日口服15-20mg/kg(最大劑量每日1g)。乙硫異煙胺可與食物一起分次口服，也可在晚餐后或睡前單次給藥。以便減少胃腸道不良反應(yīng)。治療麻風(fēng)的劑量一樣。乙硫異煙胺也可用作直腸栓劑，氫氯化物可由靜脈給藥。

　　喹諾酮類抗生素

　　Fluoroquinolone

　　氟喹諾酮屬于喹諾酮類，又稱吡啶酮酸類，屬化學(xué)合成抗菌藥。由于該類藥物中均具有喹諾酮的基本結(jié)構(gòu)，故由此而命名。第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌活性，氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是易經(jīng)胃腸道吸收，消除半衰期較長(zhǎng)，組織穿透性好，分布容積大，不良反應(yīng)相對(duì)較小，適合于長(zhǎng)程給藥。這類化合物通過(guò)抑制結(jié)核菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。目前國(guó)內(nèi)較常用于肺結(jié)核治療的氟喹諾酮類藥物主要有氧氟沙星(Ofloxacin，OFLX)、左氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)、加替沙星(Gatifloxacin，GAFX)和莫西沙星(Moxifloxacin，MXFX)等，效果上以MXFX和GAFX最佳，然后依次為L(zhǎng)VFX和OFLX。此外，還有抗結(jié)核療效與OFLX相似的環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin，CPFX)(MIC約0.5～2μg/ml)和療效可與MXFX和GAFX相媲美的司氟沙星(Sparfloxacin，SPFX)。但CPFX胃腸吸收差，生物利用度只有50%～70%，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX，且有研究證明，該藥在試管內(nèi)和RFP有拮抗作用，與茶堿類藥物同時(shí)使用時(shí)，易使后者在體內(nèi)蓄積；光敏反應(yīng)則限制了SPFX的應(yīng)用。如此種種，使得CPFX和SPFX在抗結(jié)核治療的使用中并不廣泛。國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家已將氟喹諾酮類藥物用于各種類型的肺結(jié)核，根據(jù)我國(guó)的實(shí)際，氟喹諾酮類藥物主要用于以下幾種情況：①耐藥肺結(jié)核，尤其是耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)；②肺結(jié)核病人因種種原因不能耐受傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物者?？紤]到氟喹諾酮類藥物間的交叉耐藥性，只要條件許可，氟喹諾酮類藥物可用至最高級(jí)，以求達(dá)到最佳的抗結(jié)核效果，對(duì)于MDR-PTB尤應(yīng)如此。

　　Para-aminosalicylicacid

　　對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的同類物，通過(guò)對(duì)葉酸合成的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用而抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)繁殖。適用于結(jié)核分枝桿菌所致的肺及肺外結(jié)核病，靜滴可用于治療結(jié)核性腦膜炎及急性擴(kuò)散性結(jié)核病。本品僅對(duì)分枝桿菌有效。單獨(dú)應(yīng)用時(shí)結(jié)核桿菌能迅速產(chǎn)生耐藥性，因此本品必須與其他抗結(jié)核藥合用。鏈霉素和異煙肼與本品合用時(shí)能延緩結(jié)核桿菌對(duì)前二者耐藥性的產(chǎn)生。本品對(duì)不典型分枝桿菌無(wú)效，主要用作二線抗結(jié)核藥物。

　　注射用抗結(jié)核藥物：

　　Capreomycin

　　卷曲霉素，這一古老的消炎抗生素藥物自1960年美國(guó)投產(chǎn)后，1966年應(yīng)用于臨床，1979年引用到抗結(jié)核領(lǐng)域，其作用機(jī)理是通過(guò)抑制結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)而達(dá)到抗結(jié)核作用。卷曲霉素在結(jié)核領(lǐng)域中有取代鏈霉素的趨勢(shì)，在結(jié)核病治療史上是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。現(xiàn)在卷曲霉素作為多肽類結(jié)構(gòu)的二線抗結(jié)核新型藥物，臨床上與其他抗結(jié)核藥物同用療效較好，常在鏈霉素、丁胺卡那霉素耐藥的情況下使用，與3種以上藥物聯(lián)合治療，療效不錯(cuò)。在有關(guān)卷曲霉素對(duì)結(jié)核分枝桿菌體外抑菌作用的研究中發(fā)現(xiàn)，卷曲霉素耐藥率為所有藥物中最低。通過(guò)對(duì)含卷曲霉素化療方案治療耐多藥肺結(jié)核病人近、遠(yuǎn)期療效考核，表明該化療方案具較高的治愈率和相對(duì)低的復(fù)發(fā)率，為臨床治療耐多藥肺結(jié)核病提供了一種有希望的手段?？梢?jiàn)，卷曲霉素在治療耐藥結(jié)核菌上不可缺少。卷曲霉素聯(lián)合化學(xué)藥物治療難治肺結(jié)核，除對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用外，對(duì)常見(jiàn)的球菌、桿菌也有抑菌作用。肺結(jié)核空洞、咯血患者除結(jié)核菌感染外，往往還有普遍的細(xì)菌感染，因此，用卷曲霉素控制病灶中的細(xì)菌是一舉兩得，是復(fù)治、難治性及耐多藥肺結(jié)核的首選藥物。

　　Viomycin

　　紫霉素是一種氨基糖甙類抗生素。能抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)的合成，其抗結(jié)核作用近似卷曲霉素，且有交叉耐藥性。紫霉素為脂溶性，通過(guò)彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，并可逆性地結(jié)合在細(xì)菌核糖體的50S亞基上、使肽鏈增長(zhǎng)受阻(可能由于抑制了轉(zhuǎn)肽酶的作用)，因此抑制肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。適用于鏈霉素、卡那霉素及異煙肼耐藥的結(jié)核病。屬二線抗結(jié)核藥。

　　Kanamycin

　　卡那霉素是一種蛋白質(zhì)生物合成抑制劑，從卡那霉素鏈霉菌(Streptomyceskanamyceticus)中分離得到，屬于氨基糖苷類抗生素?？敲顾刂饕c細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。卡那霉素與鏈霉素、新霉素有完全交叉耐藥，與其他氨基糖苷類可有部分交叉耐藥。若細(xì)菌中產(chǎn)生一種破壞卡那霉素的酶，則可變?yōu)榭剐灾?。它可以用于口服和靜脈注射，對(duì)多種病菌感染有效。

　　Amikacin

　　阿卡米星是由卡那霉素衍生物的半合成氨基酸糖苷類抗菌藥，與慶大霉素的應(yīng)用范圍相似，阿米卡星也用于治療嚴(yán)重革蘭陰性菌和其它細(xì)菌的感染。其作用機(jī)制是作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，并破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，致使細(xì)菌細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞死亡。該藥以硫酸鹽的形式用于對(duì)慶大霉素和妥布霉素耐藥的敏感菌感染的治療。阿米卡星也同抗分枝桿菌藥物合用以治療非結(jié)核分枝桿菌感染和多藥耐藥結(jié)核病。和慶大霉素一樣，阿米卡星也與青霉素和頭孢菌素聯(lián)合使用，合用時(shí)需在不同部位注射。

　　FDA近期批準(zhǔn)的抗結(jié)核藥物

　　OPC-67683(Delamanid)

　　Delamanid由大冢制藥(Otsuka)研發(fā)，于2014年4月28日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，之后于2014年7月4日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由大冢制藥上市銷售，商品名Deltyba?。Deltyba是一種殺菌藥，具有新型的作用機(jī)制，可干擾結(jié)核分枝桿菌(MTB)細(xì)胞壁的新陳代謝。該藥在體外對(duì)各類MTB菌株均具有很高的殺菌活性，包括耐一線抗結(jié)核藥(例如異煙肼和利福平)的菌株。Deltyba于2008年被認(rèn)定為孤兒藥，這意味著該藥是一種用于治療罕見(jiàn)病的藥物。來(lái)自9個(gè)國(guó)家的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受Deltyba(100毫克，每日2次)聯(lián)合一個(gè)優(yōu)化的背景方案(OBR)治療2個(gè)月的受試患者中，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰(SCC)的比例(45.4%)顯著高于接受安慰劑聯(lián)合一個(gè)OBR治療的患者的SCC比例(29.6%)，兩者間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SCC是判定患者不再具有傳染性的指標(biāo)。Deltyba?為口服片劑，每片含50mgDelamanid。推薦劑量為每次100mg，每日2次，持續(xù)24周。

　　TMC-207(Bedaquiline)

　　富馬酸貝達(dá)喹啉由楊森(Janssen，現(xiàn)屬于強(qiáng)生)研發(fā)，于2012年12月28日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，之后于2014年3月5日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，由楊森在美國(guó)和歐洲上市銷售，商品名為Sirturo?。貝達(dá)喹啉是一種抑制分枝桿菌ATP(5-三磷酸腺苷)合成酶的二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥物，該酶是結(jié)核分枝桿菌能量生成所必需的，貝達(dá)喹啉通過(guò)結(jié)合該酶的亞基c發(fā)揮作用。作為聯(lián)合療法的一部分，用于治療18歲以上成人的耐多藥性肺結(jié)核(MDR-TB)。Sirturo?為口服片劑，每片含有100mg貝達(dá)喹啉。推薦劑量為每次400mg，每日1次，持續(xù)治療2周，之后每次200mg，每周3次，持續(xù)治療22周，與餐同服。

　　在研抗結(jié)核藥物

　　對(duì)于結(jié)核病的治療，療效更佳，并能對(duì)抗耐藥性菌株的新型抗生素仍需求巨大。盡管人類在結(jié)核分枝桿菌基因組研究上開(kāi)展了很多工作，并在此基礎(chǔ)上分析了很多可作為靶點(diǎn)的基因，但在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域仍面臨巨大挑戰(zhàn)。簡(jiǎn)單的從單一酶靶點(diǎn)轉(zhuǎn)移到整個(gè)細(xì)菌細(xì)胞表型篩選的思路極大促進(jìn)了新靶點(diǎn)的篩選。很多具有新穎作用機(jī)制的抗結(jié)核候選藥物正處于不同的臨床前或臨床研究階段；盡管如此，處于早期臨床階段的藥物管線相對(duì)較小，如下圖所示。近些年只有兩類新型抗結(jié)核藥物Bedaquiline及Delamanid獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，而另外兩種已有藥物針對(duì)肺結(jié)核的療效也已進(jìn)入了三期臨床研究。