8月31日，西南證券發(fā)布了《立足全球、展望國(guó)內(nèi)的生物藥行業(yè)投資指南》，深入淺出的介紹和分析了生物藥行業(yè)特點(diǎn)和市場(chǎng)概況，對(duì)其中“王牌”細(xì)分行業(yè)——抗體藥以及目前發(fā)展最快、最適合國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的細(xì)分領(lǐng)域——生物me-too藥、生物類似藥、CAR-T細(xì)胞療法等做了詳盡描述和分析?，F(xiàn)整理形成上中下三篇報(bào)道，此篇為中篇。（上篇請(qǐng)戳：《霸榜全球銷售前十，年增長(zhǎng)近30%：未來十年最具投資價(jià)值的醫(yī)藥細(xì)分市場(chǎng)已經(jīng)出現(xiàn)》。）

　　生物藥的“王牌”——崛起中的抗體類藥物

　　抗體類藥物靶向性強(qiáng)、療效好、副作用小，是未來最重要的細(xì)分市場(chǎng)。近年來抗體類藥物獲批數(shù)量顯著增加、市場(chǎng)占有率節(jié)節(jié)攀升，表明抗體藥的時(shí)代已經(jīng)到來。

　　從審批角度看：1986-2016年的30年間，共有145個(gè)治療性生物大分子藥獲FDA批準(zhǔn)上市，其中抗體藥最多，共71種，占比49%，數(shù)量上占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。特別是在2014-2016年的3年間有24種單抗獲批上市，占全部獲批生物藥的77%，甚至2016年所有獲批上市的生物大分子藥均是抗體藥。

　　從市場(chǎng)規(guī)?？矗?jiǎn)慰顾幬锏匿N售額從1997的3.1億美元增長(zhǎng)到2015年的916億美元，2011-2015年的5年間仍保持著平均11.5%的年復(fù)合增長(zhǎng)率，增長(zhǎng)勢(shì)頭仍然很猛。2016年全球銷量前10的藥物中有6種為抗體類藥物，充分展現(xiàn)了市場(chǎng)對(duì)抗體類藥物的認(rèn)可。

　　從市場(chǎng)格局看：抗體類藥物的市場(chǎng)集中度很高，羅氏和強(qiáng)生是抗體藥公司當(dāng)之無愧的龍頭，兩者合計(jì)擁有全世界31%的抗體藥。市場(chǎng)份額排名前四的羅氏、艾伯維、強(qiáng)生、安進(jìn)合計(jì)占有了60.5%的市場(chǎng)份額。羅氏、艾伯維、強(qiáng)生、安進(jìn)、百時(shí)美施貴寶、輝瑞、諾華和默克八大巨頭占據(jù)抗體類藥物市場(chǎng)近76%的份額。隨著梯瓦和葛蘭素史克在哮喘領(lǐng)域、禮來和默沙東在抗菌抗體領(lǐng)域的新抗體藥物獲批，抗體類藥物市場(chǎng)將更加多樣化，市場(chǎng)規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)容，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)或?qū)⒏蛹ち摇?/p>

　　單克隆抗體

　　抗體藥家族成員多，主要為單克隆抗體，其他還包括抗體偶聯(lián)藥物(ADC)、雙特異性抗體、Fc融合蛋白、抗體片段、多克隆抗體等。

　　單克隆抗體(以下簡(jiǎn)稱單抗)藥物是抗體類藥物中最重要的一類。按照人源化程度的不同，單抗藥物可以分為鼠源單抗、嵌合單抗、人源化單抗和全人源單抗：

　　鼠源單抗：為早期的單抗藥物，由于其為異源蛋白，因此在人體中具有免疫原性，易引發(fā)人體的抗鼠單抗免疫反應(yīng)。綜合來看，因鼠源單抗副作用大、半衰期短且藥效較差，迄今為止，F(xiàn)DA僅僅批準(zhǔn)過3個(gè)鼠源單抗。

　　嵌合單抗：為了提高抗體的人源化程度，人們開發(fā)了嵌合抗體技術(shù)生產(chǎn)嵌合抗體。嵌合抗體是指用人抗體的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠抗體的可變區(qū)序列，形成人鼠嵌合的抗體。嵌合抗體相比鼠單抗，免疫原性大幅下降，因此副作用降低，半衰期加長(zhǎng)，但是由于嵌合抗體仍保留了30%左右的鼠源序列，還是會(huì)引起一定程度的免疫反應(yīng)。

　　人源化單抗：為了進(jìn)一步降低抗體的鼠源性，人們又開發(fā)了重構(gòu)抗體技術(shù)生產(chǎn)重構(gòu)人源化抗體。重構(gòu)抗體就是互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)移植技術(shù)，即將鼠抗體的CDR移植到人抗體的骨架區(qū)，這樣制備得到的抗體人源化程度可達(dá)90%以上，稱為人源化抗體。

　　全人源化單抗：全人源化單抗是100%人源性抗體，它是用于人類疾病治療的理想抗體，目前它主要通過噬菌體展示技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)制備。

　　單抗熱門靶點(diǎn)——PD-1/PD-L1、CTAL-4

　　目前，在已經(jīng)批準(zhǔn)上市的抗體藥物中僅有27個(gè)靶點(diǎn)。其中TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、CD20和PD-1/PD-L1等5個(gè)熱門靶點(diǎn)合計(jì)占據(jù)了72%的市場(chǎng)份額，堪稱靶點(diǎn)五大金剛。近年來，免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑成為免疫療法中最前沿的技術(shù)之一，因此以PD-1/PD-L1和CTAL-4為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)也備受關(guān)注。

　　PD-1/PD-L1

　　PD-1(programmeddeath1)，即程序性死亡受體，是CD28超家族中的成員，CTLA4和ICOS同為該家族成員。PD-1是表達(dá)在細(xì)胞表面的一種重要免疫抑制跨膜蛋白，以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意義。

　　PD-1有兩個(gè)配體，PD-L1和PD-L2，PD-L1比PD-L2表達(dá)更為廣泛，主要在造血和非造血細(xì)胞中，由促炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2。這兩個(gè)配體與PD-1的結(jié)合會(huì)降低TCR通路下游的激活信號(hào)以及T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的生成。因此PD-1通路的抑制會(huì)加速和加強(qiáng)自身免疫。

　　2014年7月，百時(shí)美施貴寶公司的PD-1單抗藥物Opdivo在日本獲批上市銷售，用于治療晚期黑色素瘤，這是全球第一個(gè)抗PD-1的上市藥物，該藥物于同年12月在美國(guó)獲批上市。

　　目前Opdivo已獲批用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌和MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的治療。

　　2015-2016年Opdivo的銷售額分別為9.82億美元、37.74億美元，增長(zhǎng)率為284.3%。2017年一季度銷售數(shù)據(jù)顯示，Opdivo同比增長(zhǎng)60.1%，預(yù)計(jì)Opdivo今年銷售額將會(huì)逼近50億美金。

　　CTLA-4

　　細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4)，表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞的跨膜受體，是一種白細(xì)胞分化抗原，與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體(CD28)具有同源性，結(jié)合相同配體B7-1/B7-2。CTLA-4能平衡CD28介導(dǎo)的信號(hào)，防止淋巴細(xì)胞過渡激活。

　　第一個(gè)被批準(zhǔn)的檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑是百時(shí)美施貴寶的CTLA-4單抗Yervoy(伊匹單抗)，2011年獲批治療轉(zhuǎn)移/不可切除黑色素瘤，2015年10月擴(kuò)大適應(yīng)癥用于治療黑色素瘤，與Opdivo聯(lián)合用藥可以顯著提高客觀緩解率，延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期。該藥2017年一季度銷售額約為3.3億美元。

　　高技術(shù)壁壘，成本與質(zhì)量控制核心

　　生物藥研發(fā)生產(chǎn)主要包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)和商業(yè)化生產(chǎn)等階段。整個(gè)流程下來平均需要消耗9.5-15年的時(shí)間，其時(shí)間成本、人力物力的投入都是巨大的。

　　壁壘1：發(fā)現(xiàn)與制備

　　轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)Vs噬菌體展示技術(shù)

　　以最為火熱的抗體藥為例，目前人源抗體的制備主要包括兩項(xiàng)技術(shù)：轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)和噬菌體展示技術(shù)。

　　轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)

　　隨著單克隆抗體雜交瘤技術(shù)的建立，人們?cè)谑笤纯贵w的基礎(chǔ)上逐漸開發(fā)出了更具人源親和性的全人源抗體，轉(zhuǎn)基因小鼠就是生產(chǎn)全人源抗體的一個(gè)重要平臺(tái)。截至2015年12月底，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市12種通過轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)技術(shù)開發(fā)的全人源單抗。

　　轉(zhuǎn)基因小鼠在人源抗體藥物的研發(fā)上具有自身優(yōu)勢(shì)，轉(zhuǎn)入小鼠的人免疫球蛋白基因在小鼠的免疫系統(tǒng)中可進(jìn)行天然抗體的選擇機(jī)制和成熟機(jī)制，使得產(chǎn)生的抗體具備成為藥物的天然優(yōu)勢(shì)，但是其研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)，也帶來一定的局限性。

　　噬菌體展示技術(shù)

　　噬菌體展示技術(shù)是制備人源抗體、小分子抗體和其它各類抗體的另一重要平臺(tái)。該技術(shù)是應(yīng)用最廣泛的體外抗體篩選技術(shù)，具有快捷、準(zhǔn)確、不受氨基酸位點(diǎn)限制、庫(kù)容量大等特點(diǎn)，能夠模擬天然表位的結(jié)構(gòu)和功能，免疫源性好，生產(chǎn)成本相對(duì)低廉，但是該技術(shù)仍存在一定的不足之處，容易受到密碼子表達(dá)偏好性、轉(zhuǎn)化效率、陽性克隆等影響。

　　壁壘2：生物藥的表達(dá)基礎(chǔ)——細(xì)胞株的構(gòu)建

　　目前，體外重組蛋白的生產(chǎn)主要包括兩大系統(tǒng)：原核細(xì)胞蛋白表達(dá)和真核細(xì)胞蛋白表達(dá)。不同的表達(dá)系統(tǒng)所生產(chǎn)的蛋白在活性和應(yīng)用方法方面均有所不同。

　　原核表達(dá)系統(tǒng)主要包括大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)、乳酸球菌表達(dá)系統(tǒng)、芽孢桿菌表達(dá)系統(tǒng)這三類。真核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)主要包括酵母表達(dá)系統(tǒng)、昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)這三類。目前，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)已成為生物藥生產(chǎn)特別是抗體藥生產(chǎn)最重要的技術(shù)。

　　壁壘3：生物藥的生產(chǎn)

　　生物制品生產(chǎn)工藝的開發(fā)過程一般需要經(jīng)歷工程細(xì)胞庫(kù)的構(gòu)建、搖瓶工藝開發(fā)、小試工藝開發(fā)、中試放大、生產(chǎn)純化和制劑等步驟。細(xì)胞庫(kù)通常是三級(jí)管理，即原始細(xì)胞庫(kù)(PCB)、主細(xì)胞庫(kù)(MCB)和工作細(xì)胞庫(kù)，其中MCB和WCB需要檢定合格后并分別于GMP環(huán)境下存放。

　　另外，根據(jù)生物制劑的屬性特點(diǎn)不同，會(huì)采用不同的哺乳動(dòng)物細(xì)胞進(jìn)行生產(chǎn)，其中BHK21、CHO細(xì)胞等傳代細(xì)胞系已證明具有致瘤性，可不必做致瘤性檢測(cè)；而Vero細(xì)胞因其在一定代次內(nèi)無致瘤性，則必須做致瘤性檢測(cè)。