病例資料

　　【基本資料】患者，66歲，因絕經12年

　　【病史】陰道流血2次，于2007年2月1日入我院?；颊?4歲自然絕經，2006年10月無明顯誘因出現(xiàn)陰道少量流血，當?shù)蒯t(yī)院超聲檢查未提示異常。12月開始出現(xiàn)間歇性下腹隱痛，每次持續(xù)約2分鐘，無放射性疼痛，無陰道流血，休息后能自行緩解，偶伴便意感。2007年1月29日排便后見便紙上有血跡，于當?shù)蒯t(yī)院CT檢查考慮多發(fā)性子宮肌瘤。2007年2月1日我院以“子宮腫物待查：多發(fā)性子宮肌瘤？”收入院。月經史：絕經12年，既往月經量不多，G3P3，順產3胎。既往有地中海貧血、主動脈瓣關閉不全、雙腎結石、膽囊結石病史。

　　檢查

　　入院后體格檢查：T37℃，P90/min，Ｒ20/min，BP160/80mmHg。全身皮膚黏膜無黃染、蒼白，淺表淋巴結未觸及腫大。心界不大，心率90/min，律齊，主動脈瓣聽診區(qū)聞及雜音SMⅡ級，其余各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。余內科查體無明顯異常。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道暢，未見異常分泌物，宮頸光滑，無接觸性出血，子宮前位，增大如孕3月，質實，形狀不規(guī)則，雙側附件區(qū)未捫及異常。經陰道超聲檢查示：子宮86mm×64mm×76mm，變形，子宮內膜回聲不均，邊界難辨，與肌層分界不清；子宮肌層回聲不均，呈不規(guī)則結節(jié)狀實性回聲，肌壁異?；芈晠^(qū)內見條狀彩色血流信號，雙側卵巢顯示不清；考慮子宮體惡性腫瘤。腹部超聲檢查示：脂肪肝、單發(fā)膽囊結石、單發(fā)右腎結石，余正常。腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、癌抗原19-9(CA19-9)、鱗癌抗原(SCC)檢查正常。于2月2日行子宮分段診刮，宮腔組織物病理檢查示：小圓細胞惡性腫瘤，免疫組化：腫瘤細胞波形纖維蛋白(Vimentin，－)，CD3(－)，L26(－)，細胞角蛋白(CK，散在+)，嗜鉻素A(CgA，+)，神經元特異烯醇化酶(NSE，+，見圖1)，CD99(+)，突觸素(Syn，部分+)。

　　圖1子宮內膜小細胞癌組織(NSE×10)

　　治療

　　2007年2月9日在全身麻醉下行剖腹探查術，術中見：無腹水，肝、膽、脾、胰、胃腸及大網膜未發(fā)現(xiàn)腫瘤，腹主動脈旁和雙側盆腔淋巴結無腫大，子宮增大如孕10周大小，表面見多個結節(jié)突起，直徑1～4cm不等，宮頸周圍組織片狀增厚、質硬，子宮活動度受限，雙側卵巢、輸卵管萎縮。行腹式次廣泛全子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結切除術。大體標本：剖視子宮，子宮內膜及肌層均見浸潤病灶，彌漫整個子宮，灰黃色魚肉狀，質脆，達漿膜層，宮頸間質見病變浸潤。右側閉孔淋巴結增大，剖面為灰黃色魚肉狀，余各組淋巴結未見增大。術中冰凍病理檢查示：子宮內膜小細胞癌。術中腹腔放置卡鉑500mg。術后石蠟切片病理報告示：子宮小細胞癌，浸潤子宮壁全層(見圖2)，慢性宮頸炎，雙側附件未見癌；右髂內淋巴結纖維脂肪組織中見癌浸潤，右閉孔淋巴結轉移癌，余淋巴結陰性。腹水未找到癌細胞。未再次對宮腔腫瘤組織行免疫組化染色。術后第6日給予多西紫杉醇75mg/m2(120mg)靜脈滴注完成第1療程化療，過程順利。術后第8日出院，出院診斷：子宮內膜小細胞癌ⅢC期，主動脈瓣關閉不全，地中海貧血。

　　圖2子宮內膜小細胞癌浸潤子宮肌層(HE×10)

　　出院后一般情況好，無陰道流血、腹痛、腹脹等不適，體質量無明顯下降。患者于3月12日至5月16日期間行第2～4次化療，化療藥物：多西紫杉醇75mg/m2，靜脈滴注，卡鉑AUC=5，腹腔灌注，間隔3～4周1次，化療過程順利，無明顯化療副反應。第4次化療后1月行盆腔外照射，每次50Gy，共25次，過程順利。治療完成后門診定期隨診，未發(fā)現(xiàn)異常。14月后(2008年10月)盆腹腔磁共振成像(MＲI)檢查示：腹膜后多發(fā)淋巴結腫大，腹主動脈旁左側多發(fā)淋巴結腫大，左腎動靜脈受包繞，局部受壓，左輸尿管上段局部狹窄，左腎盂、腎盞擴張積液；左側腹股溝淋巴結腫大，左側大腿皮膚腫脹；腰2椎體異常信號。胸部CT檢查示：左鎖骨上淋巴結腫大，左側腎上腺區(qū)結節(jié)及腹膜后淋巴結腫大，結合病史考慮轉移。全身骨顯像檢查示：第2腰椎骨代謝活躍，不排除骨轉移可能。婦科檢查未見異常。考慮腫瘤多部位轉移，于2008年10月9日至2009年2月11日期間行第5～9次化療，紫杉醇210mg+卡鉑0.5g，靜脈滴注，間隔3～4周1次，因骨髓抑制第8、9次化療紫杉醇劑量減為180mg?；熎陂g監(jiān)測婦科腫瘤標志物均在正常范圍，影像學檢查可測量病灶消失，臨床痊愈，停止治療，門診隨診。停止治療15月(2010年5月)因“尿少、氣促、腹脹并發(fā)黑便”于當?shù)蒯t(yī)院住院治療，住院期間腹脹、水腫加重，并出現(xiàn)明顯氣促、發(fā)熱、尿少，血肌酐進行性升高，行血液透析治療3次后于6月24日轉至我院急診，以“梗阻性腎病，急性腎功能衰竭，雙側肺炎，心功能衰竭，消化道大出血，子宮內膜小細胞癌綜合治療后多部位轉移”收入我院內科病區(qū)予對癥、支持治療，因持續(xù)性消化道大出血，多器官功能衰竭于2010年7月5日死亡。

　　討論

　　臨床表現(xiàn)

　　小細胞癌是一種好發(fā)于肺部的神經內分泌腫瘤。發(fā)生在女性生殖系統(tǒng)的小細胞癌少見，占婦科所有惡性腫瘤的比例不到2%［1］，其中以原發(fā)于宮頸較常見，也可發(fā)生于卵巢、輸卵管、陰道、外陰等部位，而原發(fā)于子宮內膜的小細胞癌(primarysmallcellcarcinomaoftheendometrium，SCCE)是子宮內膜癌的一種罕見的組織學亞型，約占子宮內膜癌的0.8%［2］。目前，子宮內膜癌的SCCE亞型國內外報道均不多見，多以病例報道或病例分析的形式總結其臨床病理特征及治療和預后。與常見的子宮內膜樣腺癌相比，SCCE發(fā)病年齡稍晚。Pocrnich等［3］對25例子宮內膜神經內分泌腫瘤(endometrialneuroendocrinecarcinoma，endometrial，NECa)病例分析報道，NECa發(fā)病年齡范圍廣(37～87歲，中位年齡57歲)，以60～70歲為多，臨床表現(xiàn)無特異性，陰道流血最常見，其他包括腹痛、腹部外轉移癥狀(顱內轉移導致頭暈，肺部轉移繼發(fā)呼吸困難)、副腫瘤性視網膜病變和庫欣綜合征，以及宮頸涂片細胞學檢查異常。本例發(fā)病時年齡66歲，以絕經后陰道少量流血及腹痛為主要表現(xiàn)，余無特殊癥狀。SCCE患者婦科檢查和輔助檢查無特異性，部分患者可捫及增大的子宮、腹部包塊等，術前可有腫瘤標志物CA125和CA19-9的輕度升高［4，5］。超聲及盆腔MＲI等影像學檢查多提示宮腔占位性病變，大部分情況可鑒別良惡性，最后診斷則需以典型的組織學和免疫組織化學特點為依據(jù)。本例SCCE患者婦科檢查可觸及子宮增大如孕3月，無壓痛。術前婦科腫瘤標志物正常，超聲檢查提示子宮增大，肌層及宮頸異常，考慮子宮體惡性腫瘤可能。

　　臨床病理及免疫組化特征

　　SCCE有其特異性的組織學特征和免疫組化結果作為疾病的診斷標準。術中大體標本多可見到宮腔息肉樣腫物或體積較大的腫物，呈浸潤性生長，腫瘤切面色灰白，質脆，常伴有出血壞死，部分呈魚肉樣改變。Pocrnich等［3］觀察25例NECa的臨床病理特點顯示，宮腔腫瘤體積往往較大，中位直徑為6cm。SCCE與肺小細胞癌和其他部位小細胞癌的病理組織學表現(xiàn)類似，鏡下見腫瘤細胞為形態(tài)、大小一致的、體積較小的圓形或卵圓形，呈條索狀或巢狀分布，部分形成菊團狀，胞漿少，核仁大，核分裂相多見，局部可見細胞壞死、血管浸潤。部分SCCE常與其他類型的腫瘤同時存在，如：腺癌、腺鱗癌等。VanHoeven等［6］和Huntsman等［7］分別發(fā)現(xiàn)80%和50%的小細胞神經內分泌腫瘤與其他組織類型混合。免疫組化檢測顯示SSCE可表達NSE、Syn、CgA、CD56等神經內分泌標志物。其中，NSE、Syn、CgA陽性率分別約為79%、42%、38%。而宮頸小細胞神經內分泌癌中，陽性表達率最高的為CgA，陽性率85%。因此，CgA表達陽性率的差異，有助于判斷婦科小細胞癌的起源部位［8］。有些病例腫瘤組織中細胞角蛋白和上皮膜抗原(EMA)的免疫染色陽性［9］。此外，研究證實生物標志物p16在子宮內膜神經內分泌腫瘤中陽性率為89%，超過一半病例中，p16呈片狀陽性。因此，片狀p16陽性或許表明子宮內膜來源［3］。SCCE的診斷標準：①有明確的原發(fā)子宮內膜起源；②可見小到中型細胞的片層狀生長，可或不合并其他腫瘤亞型成分；③免疫組化檢測至少有1種神經內分泌標志物陽性。該患者影像學檢查提示病灶主要累及子宮體，子宮分段診刮宮腔組織HE染色及免疫組化染色提示：小圓細胞惡性腫瘤，CK散在(+)，CgA(+)，NSE(+)，CD99(+)，Syn部分(+)，術后大體標本病理檢查提示腫瘤病變浸潤子宮壁全層，根據(jù)診斷標準，該例診斷為SCCE。

　　治療及預后SCCE

　　為女性生殖道罕見惡性腫瘤，侵襲性強，就診時常常已發(fā)生宮頸、卵巢轉移、盆腔及腹主動脈旁淋巴結侵犯和遠處轉移。目前尚無標準、成熟治療方案可循。手術為主，輔以放療、化療及內分泌治療的綜合方案是現(xiàn)在推薦的治療選擇。手術范圍參照相應分期的子宮內膜癌，化療多選肺小細胞癌應用的鉑類+依托泊苷(VP-16)方案［10］；也有文獻報道，腹腔鏡手術和放療用于治療早期SCCE可獲得最有利的結果［10］，單獨放療或放療同時予順鉑治療，以及卡鉑、依托泊苷和氟尿嘧啶等輔助性化療已經在肺部和宮頸神經內分泌腫瘤中得到應用［11］。Atienza-Amores等［12］曾經對女性生殖系統(tǒng)小細胞癌進行綜述，其中闡述了早期和晚期SCCE病例的平均總生存期分別為22月和12月，總生存期達3～9年的均為FIGO分期Ⅰ期病例，而FIGOⅢ～Ⅳ期的SCCE，總生存期僅為2～36月。本例手術后輔以多西紫杉醇+卡鉑化療4療程，因右閉孔淋巴結陽性補充盆腔和區(qū)域淋巴結外照射，14月后復發(fā)的二線化療采用紫杉醇+卡鉑化療5療程獲得滿意緩解，總生存期41月，較文獻報道的同期別SCCE總生存期長，但SCCE的最佳治療方案及紫杉類聯(lián)合卡鉑治療SCCE的療效仍有待進一步研究證實。

　　綜上所述，SCCE是具有神經內分泌功能的特殊類型子宮惡性腫瘤，發(fā)病率低，無特異性臨床表現(xiàn)；確診需要典型的組織學特點和免疫組化檢測多個腫瘤標志物；通常腫瘤預后差，其生存期與分期早、綜合治療及時相關。因此，臨床應警惕SCCE的發(fā)生，關注異常子宮出血，尤其是絕經后子宮出血并及時診斷，治療以手術為主，并輔助術后及時放療和化療，同時探索基因靶向治療，不斷累積經驗，提高該疾病的術前診斷率和總結最佳治療方案。