STEMI患者溶栓，肝素 or 低分子肝素？

2017-09-13 來源：醫(yī)學(xué)界心血管頻道標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：接受溶栓治療的STEMI患者務(wù)必要優(yōu)先或同時給予充分抗凝治療，而普通肝素與低分子肝素藥理機制相似，都可用于STEMI患者的治療，但究竟是選擇普通肝素還是低分子肝素，一直以來爭論頗多，臨床醫(yī)生各有所好。

　　ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者溶栓時若抗凝、抗栓不充分，會導(dǎo)致血小板和凝血系統(tǒng)的反跳性激活，形成“繼發(fā)性易損血液”，血液黏度增加、血栓頑固、不易疏通，若肝素應(yīng)用劑量和療程不充分，不但再通效果差而且會出現(xiàn)反彈高凝，導(dǎo)致冠狀動脈再次閉塞。

　　因此，接受溶栓治療的STEMI患者務(wù)必要優(yōu)先或同時給予充分抗凝治療，而普通肝素與低分子肝素藥理機制相似，都可用于STEMI患者的治療，但究竟是選擇普通肝素還是低分子肝素，一直以來爭論頗多，臨床醫(yī)生各有所好。

　　1.肝素與低分子肝素各自的特點

　　近年來大有在各項適應(yīng)癥中將普通肝素取而代之的趨勢，但二者終歸各有所長，只有深刻認識各自的特點才能做到合理選擇，游刃有余。

　　1.肝素

　　肝素是一種黏多糖硫酸脂，存在于哺乳動物肥大細胞分泌的顆粒中，在人體內(nèi)則分布于所有組織，以肺和肝中含量最高，藥用肝素是目前臨床上最為有效的抗凝血、抗血栓藥物。

　　普通肝素相對分子質(zhì)量絕大部分在5400以上，對Xa因子和IIa因子的抑制比值接近1：1，用于STEMI患者能夠快速、有效阻斷凝血瀑布級聯(lián)反應(yīng)，控制血栓傾向，迅即阻止血栓的發(fā)生發(fā)展，并有利于血管再通或再灌注，縮短總?cè)毖獣r間，是STEMI患者甚為關(guān)鍵的基礎(chǔ)性治療。

　　2.低分子肝素

　　低分子肝素是由普通肝素經(jīng)降解得到的小分子量片段，有更強的抗血栓效果和較弱的抗凝血效果，相比于肝素大大降低了出血風(fēng)險。

　　與普通肝素相比，低分子肝素相對分子質(zhì)量更小，范圍大約在1000-10000，分子彌散度大為改善，個體差異率低、生物利度高、皮下注射吸收好、不良反應(yīng)少，臨床效應(yīng)可預(yù)測性強，整體生化性質(zhì)和臨床效用穩(wěn)定性有所提高。

　　2.普通肝素和低分子肝素用于STEMI患者的臨床研究

　　1.ASSENT-3研究

　　ASSENT-3研究是較早聚焦于STEMI溶栓患者抗凝方案的大型臨床試驗，其結(jié)果于2001年發(fā)表于《Lancet》雜志。

　　本研究入組了6095位發(fā)病小于6小時的急性ST段抬高型心肌梗死患者，隨機分為替奈普酶＋依諾肝素組、替奈普酶＋低劑量普通肝素聯(lián)合阿昔單抗組以及替奈普酶＋普通肝素組，隨訪后發(fā)現(xiàn)替奈普酶聯(lián)合依諾肝素較聯(lián)合普通肝素更有利于降低患者在院期間再梗和頑固性缺血的發(fā)生率。

　　2.ASSENT-3plus研究

　　然而僅僅兩年之后，發(fā)表于《Circulation》雜志的ASSENT-3plus研究便給傾心于依諾肝素的人們澆了一盆冷水，其研究結(jié)果提示替奈普酶聯(lián)合依諾肝素會比普通肝素更為顯著地增加75歲以上患者顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

　　3.ExTRACT-TIMI25研究

　　除此之外的ExTRACT-TIMI25研究入組了來自48個國家、674個醫(yī)學(xué)中心的20479名STEMI患者，結(jié)果顯示依諾肝素對于降低30天再梗和死亡風(fēng)險有著比普通肝素更為突出的作用，但也同樣提示這項受益是以出血事件的顯著增加作為代價的。

　　其實我們還可以找到多項此類研究，其結(jié)果大多對于依諾肝素的抗缺血效應(yīng)給出了支持性結(jié)論，遺憾的是對于其它種類低分子肝素用于STEMI患者的對照研究相對有限。

　　2012年ESC《ST段抬高型心肌梗死患者管理指南》直接引用了以上三項研究的結(jié)果，對依諾肝素和普通肝素給出了相同等級的肯定和推薦。

　　把目光轉(zhuǎn)向國內(nèi)指南，可以發(fā)現(xiàn)最新的2016年《瑞替普酶(重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物)用于急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療中國專家共識》對于溶栓患者使用普通肝素、低分子肝素和磺達肝葵鈉的具體抗凝方案沒有給出明確的優(yōu)劣觀點，認為它們都可以作為一種選擇。

　　令人略感詫異的是，2016年我國《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南》中卻反復(fù)強調(diào)了普通肝素在STEMI早期救治中的重要地位，且以非常明確和嚴厲的措辭提出，不建議以低分子肝素作為普通肝素的代替品用于STEMI行溶栓治療的患者。

　　其理由是IIa因子在STEMI患者的血栓形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，正如文章開頭所介紹的，普通肝素對IIa的抑制作用要強于低分子肝素，能夠更快速、有效地阻斷凝血瀑布級聯(lián)反應(yīng)，阻止血栓的進一步發(fā)生發(fā)展，利于血管再通，縮短總?cè)毖獣r間。

　　3.總結(jié)

　　其實根據(jù)筆者所在醫(yī)學(xué)中心的經(jīng)驗來看，依諾肝素用于STEMI行溶栓治療的患者當中往往也可以得到令人滿意的效果和可接受范圍內(nèi)的出血風(fēng)險，真正稱得上嚴重的出血事件比較罕見。

　　以依諾肝素為代表的低分子肝素具有無需監(jiān)測APTT這一項“碾壓式”的優(yōu)點，早已贏得了多數(shù)臨床醫(yī)師的格外青睞，而且普通肝素引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT）的不良反應(yīng)率也相對更高，種種“硬傷”在一定程度上限制了它的應(yīng)用。

　　因此對于以上臨床研究和指南的解讀，我們還是應(yīng)該持辯證態(tài)度，對于75歲以下、腎功能正常的患者，依諾肝素未嘗不是一個好的選擇。

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