隨著根除H.pylori有效降低胃癌發(fā)病率這一觀點(diǎn)的證實(shí)，在眾多證據(jù)的指引下，似乎應(yīng)該全面鋪開篩查，根除H.pylori。但是，全民根除H.pylori究竟還存在哪些問(wèn)題，正是本文將要討論的。

　　一、H.pylori感染可能帶來(lái)的保護(hù)性因素

　　1.GERD

　　大量觀察性研究發(fā)現(xiàn)，盡管MaastrichtIV共識(shí)中指出根除H.pylori不會(huì)增加GERD，但仍有諸多研究提示了H.pylori感染與GERD的發(fā)生和嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，特別是GERD患者中細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CytotoxinassociatedgeneA，CagA）檢出率較低。Anderson等的F1NBAR研究提示，反流性食管炎與Cagk陽(yáng)性的H.pylori感染呈負(fù)相關(guān)，而當(dāng)患者存在萎縮性胃炎時(shí)，其負(fù)相關(guān)性更加顯著。Raghunath等納入20項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)GERD患者的H.pylori感染率僅為38.2%，提示H.pylori感染對(duì)于GERD的發(fā)生存保護(hù)性作用，而這一現(xiàn)象在H.pylori高感染區(qū)域的亞洲國(guó)家尤為明顯。究其機(jī)制，目前認(rèn)為可能有如下幾點(diǎn)。

　?、貶.pylori感染相關(guān)的萎縮性胃炎使胃酸分泌減少，胃內(nèi)酸度降低。②低胃酸引起血促胃液素增高，而促胃液素可以提高食管下段括約肌壓力。③感染亦能降低食管對(duì)酸的敏感性。而這些均是反流癥狀或反流性食管炎的發(fā)病原因。一些根除H.pylori的患者，可能發(fā)生反流癥狀加重的情況。但盡管如此，鑒于擔(dān)心H.pylori相關(guān)萎縮性胃炎的進(jìn)展，一些專家仍推薦對(duì)那些長(zhǎng)期使用PPI治療的患者行根除H.pylori治療。

　　2.Barrett食管與食管腺癌

　　Barrett食管是反流性食管炎重要的并發(fā)癥之一，也是西方國(guó)家高發(fā)的食管腺癌最重要的癌前病變，受到廣泛重視。盡管早期的研究認(rèn)為感染并不影響B(tài)arrett食管的自然病程，但納入數(shù)項(xiàng)大規(guī)模觀察性研究的Meta分析仍得出了H.pylori感染是Barrett食管的保護(hù)性因素這一結(jié)果。其中，Wang等行亞組分析得出，診斷為Barrett食管的患者其H.pylori感染率明顯低于內(nèi)鏡檢查陰性的健康者（23.1%比42.7%）。一項(xiàng)納入了19項(xiàng)病例對(duì)照研究的Meta分析顯示，H.pylori感染顯然與食管腺癌的患病呈負(fù)相關(guān)，亞組分析提示，在CagA陽(yáng)性的菌株中負(fù)相關(guān)性更甚，但是CagA陰性的菌株感染卻與食管腺癌的發(fā)病無(wú)關(guān)；而這一現(xiàn)象在鱗狀細(xì)胞癌的分組里也沒(méi)有得到明確的相關(guān)性。Xie等將研究分為東方人群與西方人群組，有意思的是，東方人群組的結(jié)果顯示，H.pylori感染尤其是CagA陽(yáng)性的菌株感染，也是食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的保護(hù)性因素。

　　3.過(guò)敏性疾病

　　現(xiàn)代社會(huì)中，發(fā)達(dá)國(guó)家與發(fā)展中國(guó)家疾病譜的差異和變遷的過(guò)程不能不引起學(xué)者們的注意。其中“清潔學(xué)說(shuō)”占據(jù)了重要一席，人們發(fā)現(xiàn)公共衛(wèi)生條件建設(shè)越完善的區(qū)域，其感染性疾病的發(fā)生越少，但相反一些過(guò)敏性疾病和免疫相關(guān)疾病的發(fā)病率卻較相對(duì)落后的區(qū)域要高。Chen和Blaser的一項(xiàng)針對(duì)3～13歲兒童的橫斷面研究首次揭示了H.pylori血清學(xué)陽(yáng)性與早期發(fā)生的過(guò)敏性哮喘呈明顯負(fù)相關(guān)（OR=0.41），并指出了其與過(guò)敏性鼻炎、皮炎、濕疹等疾病的負(fù)相關(guān)性。這可能由于的胃內(nèi)定植在兒童生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中扮演提供了某種抗原刺激的角色，以建立更完整的免疫體系。Wang等納入了包括橫斷面、病例對(duì)照和前瞻性隊(duì)列在內(nèi)的19項(xiàng)研究（包括2項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究）進(jìn)行匯總發(fā)現(xiàn)，不論是何種研究模式，不論是成人還是兒童，H.pylori感染與哮喘仍然呈負(fù)相關(guān)，盡管其得出的相關(guān)性較弱。

　　4.IBD等免疫相關(guān)性疾病

　　2006年的InflammatoryBowelDisease雜志報(bào)道了2例因十二指腸球潰瘍接受H.pylori根除后出現(xiàn)便血、腹瀉的患者，最終被結(jié)腸鏡確診為CD。不過(guò)，很早就有人提出質(zhì)疑，H.pylori感染是否影響了IBD發(fā)病。何晉德等檢測(cè)了40例不同發(fā)病部位UC患者的血清H.pylori抗體和CagA抗體，亦發(fā)現(xiàn)了UC患者H.pylori感染率低于對(duì)照組。在一項(xiàng)納入1299例IBD患者和1817例對(duì)照組的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)IBD患者中的感染者約為對(duì)照組的一半[相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk，RR=0.48]，亞組分析提示這一結(jié)果在CD患者中更為顯著。

　　H.pylori與1BD相互作用的機(jī)制至今尚未闡明，除了上文涉及的清潔學(xué)說(shuō)外，免疫調(diào)節(jié)的紊亂被研究得更為透徹?？梢酝ㄟ^(guò)多種途徑逃避免疫監(jiān)視、抑制體免疫來(lái)保護(hù)自身免受清除，包括：①調(diào)節(jié)Thl、Th2，以及Thl7的功能；②抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能；③誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生等。而Thl/Th2亞群失衡正是IBD的重要發(fā)病機(jī)制之一。根除H.pylori會(huì)激發(fā)體內(nèi)Th的表達(dá)，使Thl型反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，IL-12與IFN-γ表達(dá)明顯增高，從而加重CD病情。此外，H.pylori本身分泌的細(xì)胞空泡毒素（vacuolatingcytotoxinA，VacA）可抑制T細(xì)胞增殖；因H.pylori感染產(chǎn)生的大量中性粒細(xì)胞激活蛋白可以通過(guò)TLR2結(jié)合和IL-10水平上升抑制炎性反應(yīng)，這些均成為了IBD的保護(hù)因素。

　　5.其他

　　H.pylori的胃內(nèi)寄生除了能減少免疫相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)外，同樣還能抵御其他細(xì)菌的侵入，其假設(shè)機(jī)制包括胃酸分泌的增加（即消化道物理屏障）、CagA陽(yáng)性菌株刺激小腸黏膜產(chǎn)生更多的分泌型IgA和通過(guò)一種“抗微生物宿主反應(yīng)”來(lái)對(duì)抗腸道病原。除腹瀉外，Perry等認(rèn)為H.pylori還有抑制結(jié)核分枝桿菌的作用。

　　二、大規(guī)模根除H.pylori可能帶來(lái)的問(wèn)題

　　1.藥物不良反應(yīng)

　　根據(jù)相關(guān)共識(shí)意見，目前臨床上常用的有效根除的療法有以克拉霉素或以甲硝唑?yàn)橹鞯娜?lián)方案，亦有聯(lián)合鉍劑的四聯(lián)方案，療程為10～14d。治療期間，患者不能依從或被迫停藥的原因可能多為藥物不良反應(yīng)，其發(fā)生率與方案中藥物的選擇有關(guān)。

　　PPI應(yīng)用的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)目前已受到廣泛重視，但短期口服應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較小。文獻(xiàn)報(bào)道，30d內(nèi)口服使用的PPI會(huì)增加急性腎間質(zhì)損傷的風(fēng)險(xiǎn)；社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)有所增加。其他常見的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、腹部不適等。

　　除胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性和過(guò)敏等常見不良反應(yīng)外，克拉霉素、阿莫西林等抗菌藥物的主要風(fēng)險(xiǎn)是抗菌藥物相關(guān)性腹瀉，尤其是難辨梭狀芽孢桿菌感染所致的偽膜性腸炎。由于破壞了正常菌群，會(huì)引發(fā)其他的二重感染，如金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌甚至真菌等。甲硝唑、左氧氟沙星等均有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如頭暈、頭痛，重者可有癲癇。呋喃唑酮亦有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，還有周圍神經(jīng)炎、溶血性黃疸等問(wèn)題。甲硝唑的另一嚴(yán)重不良反應(yīng)為心臟毒性，可表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、心律失常?；颊叻幤陂g，因飲酒所致的雙硫侖樣反應(yīng)也是值得警惕的，嚴(yán)重者可有呼吸困難甚至休克的表現(xiàn)。

　　由于部分藥物耐藥率的上升，聯(lián)合鉍劑的四聯(lián)療法的確提高了根除率。但鉍劑的安全性一直受到許多西方國(guó)家的質(zhì)疑，以至于在處方中并不會(huì)使用鉍劑。長(zhǎng)期或重復(fù)使用該類制劑，金屬鉍會(huì)在體內(nèi)沉積，而大劑量應(yīng)用鉍劑則可引起不可逆的椎體外系損傷和腎功能衰竭。其蓄積的風(fēng)險(xiǎn)還包括鉍劑腦病、骨關(guān)節(jié)病等，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)中值得一提的是可能出現(xiàn)黑色糞便，或許會(huì)影響對(duì)消化道出血的判斷。

　　2.反復(fù)根除失敗與耐藥

　　目前，國(guó)際上把H.pylori根除方案的根除率按意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析分為5個(gè)等級(jí)，并認(rèn)為只有超過(guò)85%的根除率才是可接受的。H.pylori根除率下降的原因是多方面的，包括不合理的治療方案、患者依從性差、胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷大、宿主CYP2C19基因多態(tài)性等，其中H.pylori對(duì)抗菌藥物耐藥是導(dǎo)致治療失敗的最主要原因。

　　近年來(lái)，隨著H.pylori對(duì)甲硝唑、克拉霉素耐藥率的不斷上升，全球多數(shù)地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已低于80%。2009年在北京地區(qū)一項(xiàng)使用E檢驗(yàn)（E-test）方法的研究顯示，H.pylori對(duì)甲硝哩的耐藥率從38.9%上升至78.8%，克拉霉素耐藥率從14.8%上升至65.4%，氟喹諾酮耐藥率也高達(dá)63.5%。另一項(xiàng)同期國(guó)內(nèi)4大城市的研究也顯示，甲硝唑、克拉霉素的耐藥率分別為69.7%、37.8%。2010年至2012年福建東南沿海地區(qū)H.pylori耐藥率調(diào)査類似，克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐藥率均較高（分別為21.5%，95.4%，20.6%），而阿莫西林、呋喃唑酮的耐藥率各地均較低，為0.1%～1.0%。含鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案在我國(guó)大陸地區(qū)的療效與甲硝唑耐藥率超過(guò)40%的西方國(guó)家和地區(qū)一致，即僅在療程長(zhǎng)、劑量足時(shí)療效好。一項(xiàng)采用枸櫞酸鉍鉀（220mg，2次/d）、四環(huán)素（2250mg/d）、甲硝唑（1500mg/d）的ITT分析和符合方案集（per-protocol，PP）分析根除率分別為76.7%和83.3%。另一項(xiàng)研究采用枸櫞酸鉍鉀（220mg，2次/d）、四環(huán)素（3000mg/d）、甲硝唑（800mg/d），療效也不理想，ITT分析和PP分析根除率分別為59.5%和64.1%。一項(xiàng)療程為2周的研究結(jié)果顯示，含枸櫞酸鉍鉀（220mg，2次/d）、四環(huán)素（2000mg/d）、甲硝唑（1600mg/d）的四聯(lián)方案療效較為理想，ITT分析和PP分析根除率分別為87.9%和93.1%。

　　耐藥菌株出現(xiàn)突變是導(dǎo)致耐藥的主要原因，除了菌株突變外，耐藥遺傳也是重要的原因。根除失敗后反復(fù)根除，重復(fù)使用抗菌藥物，極易帶來(lái)耐藥的發(fā)生。

　　全面鋪開根除指征，對(duì)超過(guò)50%人口的H.pylori陽(yáng)性患者進(jìn)行根除治療，可能會(huì)帶來(lái)抗菌藥物耐藥率的大幅度提升。屆時(shí)是否會(huì)無(wú)藥可用？

　　3.生活習(xí)慣與再感染

　　H.pylori的主要傳播方式是人與人之間經(jīng)口或糞—口途徑傳播。在我國(guó)，一些傳統(tǒng)的生活方式會(huì)在很大程度上影響H.pylori的傳播和治療后再感染，例如不使用分餐工具和咀嚼食物喂養(yǎng)嬰兒等，而歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的分餐制習(xí)慣使其H.pylori感染率顯著低于發(fā)展中國(guó)家。有研究顯示配偶共同施行根除療對(duì)照僅一方根除組，其根除率存在明顯差異（85.7%比64.3%）。一項(xiàng)針對(duì)感染兒童的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，未使用濁立餐具用餐、未使用分餐工具、兒童未分床睡和父母或同住人員有H.pylori感染病史均屬于感染危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)單中心的問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在家實(shí)行分餐制的僅占19.6%，在外就餐使用公筷的僅占31.3%，而已檢查到H.pylori陽(yáng)性的患者單獨(dú)使用餐具的占39.56%，家屬食用患者剩飯菜的占15.2%?？梢娀颊咴谥獣愿腥镜那疤嵯拢栏綦x意識(shí)仍較缺乏。

　　玻利維亞開展了一項(xiàng)基于人群（包括成人和兒童）的研究，納入了1000余名原住民，H.pylori感染率達(dá)80%，對(duì)所有陽(yáng)性者進(jìn)行根除治療并進(jìn)行隨訪，年復(fù)發(fā)率高達(dá)20%，且年齡越小復(fù)發(fā)率越高。我國(guó)浙江溫州瑞安地區(qū)的一項(xiàng)研究顯示，該地區(qū)H.pylori根除后再感染率合計(jì)達(dá)10.98%。這些研究均提示，在H.pylori感染率高的地區(qū)或國(guó)家，尤其是存在髙耐藥率菌株、生活環(huán)境和條件較差或存在不分餐習(xí)慣的地區(qū).根除H.pylori后復(fù)發(fā)率很高，若大規(guī)模根除，不但會(huì)產(chǎn)生大量醫(yī)療費(fèi)用，而且會(huì)因感染復(fù)發(fā)、反復(fù)根除失敗造成更嚴(yán)重的耐藥。

　　三、討論

　　1.精準(zhǔn)判斷

　　對(duì)于無(wú)癥狀人群的H.pylori根除治療，國(guó)內(nèi)外已有許多高質(zhì)童研究證實(shí)其對(duì)胃癌的預(yù)防作用。第二軍醫(yī)大學(xué)王杰軍等開展了一項(xiàng)關(guān)于根除是否可以預(yù)防胃癌的國(guó)內(nèi)研究，將隨訪至2020年。

　　在更多流行病學(xué)和臨床證據(jù)出爐前，臨床醫(yī)師還是應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況制訂治療方案，例如高齡患者、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群在治療時(shí)更須謹(jǐn)慎。H.pylori胃炎京都全球共識(shí)報(bào)告發(fā)表后，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)H.pylori和消化性潰瘍學(xué)組持慎重態(tài)度，專門召開研討會(huì)，討論如何結(jié)合我國(guó)國(guó)情制訂H.pylori的防治策略。盡管日本實(shí)施對(duì)12～20歲的人群進(jìn)行篩査，以預(yù)防胃癌，但學(xué)組成員在各種會(huì)議上的專題報(bào)告中建議，在我國(guó)胃癌高發(fā)區(qū)進(jìn)行H.pylori篩查。在非高發(fā)區(qū)采取被動(dòng)治療策略，即對(duì)已經(jīng)檢查是H.pylori陽(yáng)性者進(jìn)行規(guī)范根除治療。

　　2.精準(zhǔn)診斷H.pylor感染

　　能否在人類胃部聚集并導(dǎo)致相關(guān)疾病與細(xì)菌的毒力基因型有重要的關(guān)系。根據(jù)是否表達(dá)CagA和分泌VacA將H.pylori分為I型和II型。在體內(nèi)感染CagA＋的菌株能誘發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)和導(dǎo)致更嚴(yán)重的胃炎；分子流行病學(xué)顯示，感染CagA＋菌株的人群與消化性潰瘍、萎縮性胃炎和胃癌均有很高的相關(guān)性。VacA是H.pylori重要的毒力因子，在動(dòng)物模型中，其分泌能增加胃潰瘍風(fēng)險(xiǎn)。

　　臨床上已應(yīng)用了免疫組織化學(xué)染色方法檢測(cè)CagA和VacA，從而可以區(qū)分H.pyloriI型和II型，但目前很少根據(jù)分型來(lái)決定是否進(jìn)行根除治療。對(duì)于無(wú)癥狀人群，是否可以對(duì)II型H.pylori陽(yáng)性者進(jìn)行觀察隨訪，是值得廣大消化科醫(yī)師思考和著手做的工作，甚至可以將I型H.pylori根據(jù)不同基因多態(tài)性檢測(cè)區(qū)分為高危型與低危型，進(jìn)行更精準(zhǔn)的診治。

　　3.精準(zhǔn)用藥

　　在根除方案的抗菌藥物選擇上，根據(jù)地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查的耐藥率數(shù)據(jù)選擇低耐藥率的抗菌藥物，對(duì)提高根除率幫助顯著。有條件的醫(yī)院應(yīng)開展H.pylori培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)精確指導(dǎo)臨床用藥。臨床實(shí)踐中應(yīng)選擇受CYP2C19多態(tài)性影響較小的PPI。此外，方案中添加其他藥物或有利于提髙根除率，如益生菌、依卡倍特鈉、葉酸等，但仍需要更多的證據(jù)支持。