當你老了，

　　頭發(fā)白了，

　　隨意昏沉；

　　當你老了，

　　走不動了，

　　爐火旁打盹，

　　回憶青春

　　……

　　對于老年人，爐火旁打盹，回憶青春，亦是他們活著的重要意義。但有一種疾病，會殘酷的讓他們忘記青春的樣子，忘記曾經(jīng)的叛逆與激情，忘記親人與老友，甚至忘記一切記憶，這就是阿爾茲海默癥（AD）。

　　相比于癌癥，它不致命，但它又最殘忍。無論平民，還是偉人，都會被它徹底打敗。

　　今日，關(guān)于阿爾茲海默癥的一項重磅研究火了，“造化弄人！被稱為阿爾茲海默氏病元兇的β淀粉樣蛋白竟有可能是大腦的抗菌斗士！”

　　β淀粉樣蛋白不是阿爾茲海默癥的“元兇”

　　近30年來，主流學界一直堅持認為，“聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白是導致阿爾茲海默癥的元兇。”所以，科學家以降低β淀粉樣蛋白為主要終點來研發(fā)阿茲海默癥治療藥物。

　　這一認識正在被顛覆。

　　2010年，哈佛大學麻省總醫(yī)院的RudolphE.Tanzi博士和RobertD.Moir博士兩位科學家驚奇的發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白可以抑制8種臨床常見病原菌的生長，而且它的抑菌效果與人體抗菌肽LL-37相當，甚至在一些病原菌上效果還遠遠好于LL-37。Moir表示，β淀粉樣蛋白的這個殺菌效果與青霉素相當。

　　經(jīng)過進一步研究，兩位科學家終于在2016年進一步證明，β淀粉樣蛋白確實是一種抗菌肽，它可以有效防止線蟲、小鼠和人類神經(jīng)元組織感染真菌和細菌。

　　他們認為，由病毒、細菌和真菌誘導產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白是大腦感染后的免疫應激反應，β淀粉樣蛋白在大腦的細胞組織中是一個「救世主」，而非「殺戮者」。它將入侵大腦的病毒、細菌和真菌包裹，并將有害的病原體聚集成塊兒，防止它們感染傷害大腦。

　　這一研究結(jié)果顛覆了之前的認識，為阿爾茲海默癥的研究打開新的一頁。阿爾茲海默癥，人類至今沒能突破的“惡魔”，到底是一種什么樣的疾病？它的市場有多大？人類為突破這一疾病做了哪些努力？

　　醫(yī)藥君今日就和大家一起聊一聊！

　　左：正常大腦，中：輕度認知障礙患者大腦，右：阿爾茲海默癥患者大腦

　　備受AD折磨的撒切爾夫人和里根總統(tǒng)

　　英國前首相撒切爾夫人，被譽為“鐵娘子”，在生命的最后10年，患上了阿爾茲海默癥。

　　她的女兒卡羅爾在回憶錄中曾寫到，“我總以為母親永遠不會老去，她是鐵打的、堅不可摧的，她的記憶力曾經(jīng)如同高效數(shù)據(jù)庫，能隨口說出幾年前的經(jīng)濟統(tǒng)計數(shù)據(jù)，不用查閱任何資料。實在難以想象曾經(jīng)睿智能干的母親已患上阿爾茨海默病。”“可如今，她會在完全不自知的情況下重復問同一個問題，甚至拼不出一句完整的話”。

　　波瀾壯闊的一生，在生命最后的變化讓人唏噓。

　　還有一位偉人亦有同樣的遭遇，美國前總統(tǒng)里根。

　　里根在1994年被確診患上阿爾茨海默病，于2004年6月5日以93歲高齡病逝。在這期間的10年間，借助媒體，全世界的人都“目睹”了里根病情發(fā)展的全過程。“這位曾連任兩屆美國總統(tǒng)的重量級人物如今不僅不會說話、步行，不能自己吃飯，甚至認不出自己的妻子。他整日臥床，只偶爾坐一會兒輪椅。”美國媒體如是說。

　　里根被確診患上阿爾茨海默病后，就向社會公開了自己的病情，以自己的知名度喚醒全世界對這種病的關(guān)注。這是他對世界最大的貢獻之一。

　　還有《百年孤獨》的作者馬爾克斯，一代愛情女神——麗塔，光纖通訊之父高錕等等，他們都是在阿爾茲海默癥的魔爪中走向生命的終點。

　　巨大的市場需求

　　阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。

　　據(jù)美國阿爾茲海默癥聯(lián)盟統(tǒng)計，2015年美國有500萬人被確診為阿爾茲海默癥，預計到2050年這一數(shù)字將上升到1400萬，每年因阿爾茲海默癥等老年癡呆的各項支出超過2000億美元，預計到2050年這項支出會超過1萬億美元。

　　政府每年千億乃至萬億的支出對于醫(yī)藥企業(yè)則預示著同樣大的市場，如此巨大的市場需求，怎能讓眾多藥企不為阿爾茲海默癥赴湯蹈火呢。

　　藥企的血淚研發(fā)史

　　而縱觀阿爾茲海默癥治療藥品的研發(fā)史，真稱得上是一部血淚史。

　　表1：1998-2014年申請臨床試驗的AD藥物及其上市獲批情況

　　FDA在1998-2014年共批準了4個AD藥物，分別是2000年批準的利凡斯的明，2001年批準的加蘭他敏，2003年批準的美金剛和2014年批準的美金剛/多奈哌齊復方制劑。

　　遺憾的是，這些藥物僅僅緩解阿爾茲海默癥癥狀，對已造成的腦神經(jīng)損傷不能修復，且無有效預防和控制病情惡化的表現(xiàn)。

　　另外123種藥物臨床實驗失敗或未獲得監(jiān)管部門批準，這123種還不包括尚未進入臨床實驗的藥物。（資料來源:AdisR&D）

　　AD藥物的研發(fā)失敗率極高，且大多失敗在III期臨床，到目前為止，禮來、輝瑞、強生、羅氏、默沙東等多家制藥巨頭都在這一領(lǐng)域遭受過沉重打擊，每一個藥物的失敗都代表著數(shù)十億美元打水漂。

　　一直以來，禮來公司的Solanezumab被業(yè)界寄予厚望，這個藥物在早期臨床中表現(xiàn)出了極大的潛力，但2016年11月該藥物被宣布臨床III期試驗失敗，在業(yè)界引起了極大的震動。當天禮來的股價下跌14%。

　　這天被稱為禮來研發(fā)史上最黑暗的一天，其實這不只是禮來的悲劇，對于所有阿爾茲海默癥患者都是悲劇的一天，進行類似研究的Biogen和Axovant公司股價也分別暴跌10%和18%，業(yè)界對這個領(lǐng)域的研發(fā)看衰一片。

　　表2：失敗在III期臨床的阿爾茲海默癥藥物(點擊可查看大圖)

　　迷霧重重的病因

　　在近30年的研究中，學界一直堅持認為，聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白是導致阿爾茲海默癥的元兇。他們的結(jié)論主要來自于以下三個現(xiàn)象【1】：

　　（1）β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因突變引起β淀粉樣蛋白過度產(chǎn)生，導致家族性阿爾茲海默癥的發(fā)生；

　?。?）β淀粉樣蛋白基因位于21號染色體，21三體綜合征因為多出一個β淀粉樣蛋白基因拷貝，最終導致阿爾茲海默癥樣病理改變和認知損害；

　?。?）β淀粉樣蛋白基因上一個位點的突變（BACE酶切位點A673T），可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量，并顯著降低阿爾茲海默癥的發(fā)生風險。

　　但這一學說，之前也受到學術(shù)界的挑戰(zhàn)。

　　如果仔細的翻看一下針對β淀粉樣蛋白藥物的臨床試驗，不難發(fā)現(xiàn)，在2015年之前，沒有一款新藥可以延緩阿爾茲海默癥發(fā)病的進程，但是大部分藥物都可以成功的減少大腦中的β淀粉樣蛋白。

　　正是由于學界將「阿爾茲海默癥是由β淀粉樣蛋白導致的」，這一假設奉為圭臬。才導致藥企將減少大腦中β淀粉樣蛋白作為主要研發(fā)目標。當藥企在臨床中看到β淀粉樣蛋白減少時，就以為自己勝券在握。這才導致了大批新藥死在了臨床III期。

　　今日，Moir和Tanzi兩位博士的研究開啟了新的一頁，β淀粉樣蛋白不是導致阿爾茲海默癥的元兇，反而是一種抗菌肽，可以抑制大腦中病原菌的生長。

　　根據(jù)Moir和Tanzi博士的這個假設，研究人員需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵，導致大腦產(chǎn)生了β淀粉樣蛋白這種抗菌肽。如果我們能找到這種病原物，然后針對性的殺滅這種病原物，就有可能治愈阿爾茲海默氏病。這完全給阿爾茲海默氏病的研究打開了一個全新的方向。

　　藥企沒有放棄，依然前赴后繼

　　連續(xù)失敗的殘酷結(jié)果，沒有阻止藥企們前進的步伐。

　　5月25日，默沙東宣布與日本帝人制藥達成一項全球獨家許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，默沙東將獲得一個臨床前Tau蛋白抗體藥物的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)利，同時支付一定的預付款和相應的里程碑款。除此之外，日本帝人制藥有根據(jù)銷售額收取特許使用權(quán)費和保留在日本共同開發(fā)的權(quán)利。Tau蛋白的變化被認為神經(jīng)系統(tǒng)疾病息息相關(guān)，包括阿爾茲海默病(AD)。

　　對默沙東的這一舉動，或許不少人覺得不理解，因為就在今年2月14日，默沙東官剛剛宣布終止公司阿爾茲海默癥新藥Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗——EPOCH（protocol017）。數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會認為該實驗“幾乎不可能得到一個積極的臨床結(jié)果”。

　?、笃谑?，是數(shù)十億美元打水漂的代價，默沙東為什么還要執(zhí)著于這一“無底黑洞”？難道默沙東傻嗎？

　　默沙東當然不傻，正如劉謙老師當時評價禮來所說，研發(fā)并非全部為了商業(yè)，新藥研發(fā)這種高風險的事，多試一次才多一次機會。

　　機會主義能搞點metoo出來，但國際大藥企的研發(fā)歷程說明這注定是個向死而生的體驗，想想新基的來那度胺，禮來的培美曲塞，賽諾菲的草酸鉑，輝瑞的西地那非吧！

　　如果藥企都是精明的商人主導，那這些藥的問世就不知猴年馬月了。

　　我們有理由期待，十年、二十年，甚至更久之后，阿爾茲海默癥可以被攻破，給全球幾千萬患者帶來福音。