1、流行病學及預后

　　MR是最常見的心臟瓣膜疾病。MR在總體人群中的發(fā)病率為1.7%，并隨著年齡而增長，在大于75歲人群中達10%[2]。據(jù)估計，僅在美國，就有410萬例MR，其中167萬例需要手術(shù)治療[3]。在中國，MR的具體發(fā)病率還不清楚，但根據(jù)復旦大學附屬中山醫(yī)院[4]及浙江大學第二醫(yī)院[5]的心臟超聲數(shù)據(jù)庫分析顯示，MR是最常見的瓣膜疾病，據(jù)此估測我國需要治療的MR患者（≥3級）約為1000萬例。在美國，僅有2%（3萬例）MR患者接受外科手術(shù)，49%的MR患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等因素導致手術(shù)風險過高而未接受外科手術(shù)，另有49%的MR患者因未至醫(yī)院就診而未被治療[3]。在中國，二尖瓣外科手術(shù)量為4萬余例/年[6]，絕大多數(shù)MR患者未得到有效治療。

　　根據(jù)發(fā)病機制，MR可分為原發(fā)性（器質(zhì)性）和繼發(fā)性（功能性），兩者大約各占一半比例[4]。按照病情，MR可分為急性和慢性。輕度MR可在很長時間內(nèi)不出現(xiàn)臨床癥狀，預后較好。重度MR可產(chǎn)生心悸、胸悶、氣急等癥狀。急性重度MR患者耐受性很差，很容易出現(xiàn)死亡。慢性重度MR，無癥狀者5年內(nèi)心血管死亡和心血管事件發(fā)生率為（14±3）%和（33±3）%[7]，而出現(xiàn)嚴重心力衰竭者[紐約心臟病協(xié)會（NewYorkHeartAssociation，NYHA）心功能分級3級以上]每年死亡率達34%[8]。臨床研究顯示藥物治療只能改善MR患者的癥狀，而不能延長患者生存時間或手術(shù)時機[9]。外科瓣膜修復或置換術(shù)被認為是該疾病的標準治療方法，已被證實能緩解患者的癥狀及延長其壽命。然而，一半患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等高危因素不適合接受外科手術(shù)而得不到有效治療[3]。近十幾年來，經(jīng)導管二尖瓣介入治療技術(shù)快速發(fā)展，為患者帶來新希望。

　　2、技術(shù)分類

　　二尖瓣反流介入治療技術(shù)可以分為兩類：一類是經(jīng)導管二尖瓣修復術(shù)（transcathetermitralvakverepair，TMVR），另一類是經(jīng)導管二尖瓣置入術(shù)（transcathetermitralvalveimplantation，TMVI）。TMVR按技術(shù)原理可以分為以下幾類：①經(jīng)導管緣對緣二尖瓣修復術(shù)，以MitraClip（美國Abbott公司）為代表；②經(jīng)導管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)（代表產(chǎn)品：Cardioband）及間接瓣環(huán)成形術(shù)；③經(jīng)導管二尖瓣人工腱索的植入（代表產(chǎn)品：NeoChord）；④心室瓣環(huán)重構(gòu)術(shù)（iCoapsys）。TMVI包括瓣中瓣、環(huán)中瓣、自體環(huán)中瓣及自體瓣中瓣技術(shù)[10]。前三個技術(shù)中，人工瓣環(huán)或鈣化的瓣環(huán)能起到徑向支撐作用，使用目前的介入性主動脈瓣膜，可完成TMVI手術(shù)，目前這三類技術(shù)比較成熟。針對瓣環(huán)無明顯鈣化的自體二尖瓣反流患者（占二尖瓣病變患者的絕大多數(shù)）的自體瓣中瓣技術(shù)是真正意義上的TMVI。雖然經(jīng)導管二尖瓣技術(shù)產(chǎn)品繁多（50種以上）[11]，但大多數(shù)都是處于臨床前階段，部分產(chǎn)品因進入臨床試驗后結(jié)果不佳而未再跟進。目前只有MitraClip、Carrillon、Mitralign、Cardioband及NeoChord獲得了歐洲CE認證，而獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）認證的只有MitraClip。MitraClip也是目前唯一在全世界得到廣泛應用、商品化的二尖瓣介入治療產(chǎn)品。下文僅對目前比較成熟的二尖瓣介入治療技術(shù)的現(xiàn)狀進行介紹。

　　3、TMVR

　　3.1、MitraClip

　　截至目前，全球已經(jīng)開展50000余例MitraClip手術(shù)，許多中心已經(jīng)積累較多的手術(shù)經(jīng)驗。歐洲《瓣膜性心臟病管理指南（2012版）》[12]、美國心臟協(xié)會（AmericanHeartAssociation，AHA）/美國心臟病學會（AmericanCollegeofCardiology，ACC）2014年發(fā)布的《心臟瓣膜病患者管理指南》[13]及2017年更新的《心臟瓣膜病患者管理指南》[14]，把外科手術(shù)高?；蚪桑⊿TS評分＞8分）、解剖合適、預期壽命超過1年的癥狀性重度原發(fā)性MR作為MitraClip的適應證（IIb類，證據(jù)水平B級）。

　　MitraClip的里程碑研究EVERESTⅡ研究[15]入組279例MR患者，將患者按2:1比例隨機分入MitraClip組（n=184）和外科二尖瓣手術(shù)組（n=95）。有效終點為無死亡、無外科手術(shù)且MR≤2級。12月時，MitraClip組有效終點率為55%，而外科手術(shù)組為73%（P=0.007）。而在安全終點方面，MitraClip組不良事件發(fā)生率明顯低于外科手術(shù)組（15%:48%，P=0.001）。兩組在NYHA分級改善方面結(jié)果類似。該研究結(jié)論是MitraClip在改善MR方面劣于傳統(tǒng)外科手術(shù)，但安全性方更高，在改善臨床終點方面兩者效果類似。近期，EVERESTⅡ研究5年隨訪結(jié)果發(fā)表[16]，MitraClip組和外科手術(shù)組5年生存率卻沒有差別（79.2%:73.2%，P=0.4），兩組的NYHA心功能分級也無差別。MitraClip組的有效終點率低于外科手術(shù)組（44.2%:64.3%，P=0.01），產(chǎn)生區(qū)別的主要原因在于MitraClip組更多患者MR增加至3級以上（12.3%:1.8%，P=0.02），更多患者需要外科手術(shù)再次干預（27.9%:8.9%，P=0.003），這些有效終點事件大多數(shù)發(fā)生于術(shù)后6月內(nèi)，而術(shù)后6月后兩組有效性終點事件再無差異。該研究為MitraClip的長期有效性提供了有力證據(jù)。

　　值得注意的是EVERESTⅡ研究完成于2005—2008年，當時手術(shù)經(jīng)驗相對缺乏，一非常重要的輔助技術(shù)三維超聲未被使用（僅用二維超聲），雙夾子及多夾子技術(shù)也未被廣泛采用，導致手術(shù)有效率（定義為出院前MR≤2級）只有77%。隨著三維超聲及手術(shù)經(jīng)驗積累，目前MitraClip手術(shù)效果大大提高。美國上市后MitraClip研究顯示，手術(shù)有效率高達91.0%[17]。歐洲注冊研究中，手術(shù)有效率高達95.4%[18]。相對于目前其他瓣膜技術(shù)（包括經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)），MitraClip最大優(yōu)點就是安全性高，美國上市后研究中器械相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率只有1.4%[17]。雖然目前MitraClip都在極高?；颊咧羞M行，極少有手術(shù)相關(guān)的死亡[17,18]。

　　目前指南及FDA建議MitraClip用于原發(fā)性MR，但是越來越多研究顯示，MitraClip用于功能性（繼發(fā)性）MR效果也是良好的[18]。關(guān)于MitraClip治療功能性MR的大型臨床試驗COAPT、RESHAPE-HF-2、MITRA-FR、MATTERHORN、EVOLVE-HF研究正在進行中。晚期心衰患者經(jīng)常合并MR，若這些研究得出陽性結(jié)果，MitraClip將成為晚期心衰治療的一大利器[19]。目前指南建議MitraClip用于外科手術(shù)禁忌或高?；颊撸⊿TS＞8分），而中?；颊叩呐R床試驗HiRiDe（STS評分3～10分）也在進行中。近期研究還顯示，MitraClip治療三尖瓣反流也是可行的，MitraClip有希望成為三尖瓣反流治療的一個新手段[20]。

　　3.2、Mitralign

　　Mitralign系統(tǒng)（美國Mitralign公司）通過外周動脈將可調(diào)彎鞘管送達左心室，通過射頻導絲穿刺二尖瓣瓣葉交界處瓣環(huán)到達左房，沿射頻導絲送入2個錨定墊片附著于瓣環(huán)上，通過收緊墊子之間的細繩可以拉近墊片進而縮緊二尖瓣瓣環(huán)，必要時可以重復上述步驟，收緊多處的瓣環(huán)。Mitralign系統(tǒng)于2016年2月獲得歐洲CE認證。Mitralign治療的機制是瓣環(huán)環(huán)縮，對瓣葉或腱索損壞的MR無效，所以它只適合于繼發(fā)性（功能性）MR。Mitralign的FIM研究近期發(fā)表[21]，入選71例功能性MR患者，平均年齡（67.7±11.3）歲，左心室射血分數(shù)（34.0±8.3）%。手術(shù)有效率為70.4%，8.9%患者發(fā)生心包填塞，30天死亡率及腦卒中發(fā)生率均為4.4%。6月心超隨訪顯示，受試者瓣環(huán)明顯縮小，50%的受試者MR減少，平均左心室內(nèi)徑縮小，6分鐘步行距離及心功能分級改善。雖然該研究初步提示Mitralign治療功能性MR是可行的，但是心包填塞發(fā)生率較高（8.9%）、6個月時的有效率相對較低（50%），提示該技術(shù)仍需要更多研究來支持。Mitralign在三尖瓣反流方面可能更具前景。近期，Mitralign治療三尖瓣反流的SCOUT研究發(fā)表[22]，共入選15例三尖瓣反流患者，手術(shù)有效率為80%，未出現(xiàn)嚴重手術(shù)并發(fā)癥，30天隨訪，患者三尖瓣反流明顯減少，NYHA分級及6分鐘步行距離得到改善。

　　3.3、Cardioband

　　Cardioband器械（以色列ValtechCardio公司）是一種局部瓣膜成形環(huán)。通過靜脈路入，穿刺房間隔從左心房達二尖瓣瓣環(huán)。術(shù)前應用計算機斷層掃描（CT）評估瓣環(huán)尺寸，熒光鏡檢查指導傳送導管。將該裝置定位和放置在瓣環(huán)上，應用一系列可復位的螺絲將環(huán)形條帶固定在瓣環(huán)。放置完后，在超聲心動圖指導下，將二次校準工具穿過導線重新縮短環(huán)形條帶從而縮小瓣環(huán)的周長。其治療的機制也是瓣環(huán)環(huán)縮，適合于繼發(fā)性（功能性）MR。初步臨床研究也是近期發(fā)表[23]，共入選了31例功能性MR患者，平均年齡（71.8±6.9）歲。裝置安裝成功率100%，操作相關(guān)死亡率為0%。1月隨訪時，患者瓣環(huán)明顯縮小，MR≥3級比例由術(shù)前的77.4%降至術(shù)后1月時10.7%，而術(shù)后7月時維持在13.6%（P＜0.001）。NYHA分級及6分鐘步行距離明顯改善。Cardioband系統(tǒng)用于治療三尖瓣反流也被證明是可行的[24]?；趯ardioband系統(tǒng)前景的看好，EdwardsLifesciences公司近期宣布用6.9億美元收購Cardioband系統(tǒng)。

　　3.4、NeoChord

　　NeoChord（美國Neochord公司）原理是將人工腱索經(jīng)心尖途徑送入左室，一端連接左室心肌，另一端連接二尖瓣，形成人工腱索從而改善二尖瓣反流程度，適用于二尖瓣脫垂/連枷的患者。NeoChord獨立國際注冊研究[25]納入247例重度MR（≥3級）患者，所有患者均是二尖瓣脫垂/連枷患者，平均植入4個腱索。操作成功率97.6%，出院前手術(shù)有效率（MR≤2級）87%，6月隨訪時有效率為75%。目前數(shù)據(jù)顯示，NeoChord療效較好，同時其安全性也是很高，操作相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率很低[26]。

　　3.5、其他技術(shù)

　　經(jīng)冠狀靜脈竇間接二尖瓣環(huán)成型的Carillon系統(tǒng)雖然很早就完成初期臨床研究（AMADEUS）[27]，并獲得CE認證，但由于手術(shù)成功率較低、有壓迫回旋支引起冠脈阻塞的風險，未在臨床進一步推廣。類似的Monarc系統(tǒng)雖然進行了I期臨床試驗（EVOLUTIONI），但是由于同樣的問題未進一步推進[28]。

　　4、經(jīng)導管二尖瓣置入術(shù)

　　由于大多數(shù)二尖瓣反流患者的二尖瓣瓣環(huán)未明顯鈣化，所以用于經(jīng)導管主動脈瓣置換（TAVR）的瓣膜并不能用于TMVI。用于這些患者的自體瓣中瓣手術(shù)才是真正意義上的TMVI，也是目前心血管介入治療的研究熱點之一。2012年6月12日，丹麥哥本哈根Rigshospitalet大學附屬醫(yī)院完成了世界首例人體TMVI，植入的是CardiAQValveTechnologies公司的CardiAQ瓣膜[29]。2014年3月，首次植入EdwardsLifesciences公司的Fortis瓣膜的人體TMVI也獲得成功?，F(xiàn)約有20種TMVR用瓣膜正在研發(fā)中，其中7種已進入臨床試驗階段。Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜這5種較成熟且有早期臨床研究結(jié)果[30]。

　　就現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，TMVI的效果并不盡如人意。在經(jīng)導管心血管治療（Transcathetercardiovasculartherapeutics，TCT）2015年會上公布的植入Tendyne、Interpid、Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜患者的術(shù)后30天死亡率為25%～38.5%[31]。而在TCT2016年會議上公布的早期臨床研究結(jié)果顯示[30]，CardiAQ瓣膜植入患者的術(shù)后30天死亡率高至50%，F(xiàn)ortis瓣膜植入患者的術(shù)后30天死亡率也達38%，這2種瓣膜的臨床試驗面臨被暫停可能。臨床試驗表現(xiàn)較好的是Tendyne瓣膜，不僅完成的植入患者例數(shù)最多，且手術(shù)成功率亦最高（93%），術(shù)后30天死亡率只有4%[30]。相對于TAVR，TMVR面臨更多的問題及挑戰(zhàn)，原因在于二尖瓣復合體的解剖結(jié)構(gòu)更為復雜，安全性方面也值得關(guān)注，TMVR距廣泛用于臨床還有較長距離，還面臨諸多挑戰(zhàn)。瓣膜血栓、瓣膜支架的耐磨性、左心室流出道梗阻等問題都是頗具挑戰(zhàn)性難題[32]。

　　5、總結(jié)與展望

　　MitraClip由于其很高的安全性、較好的臨床療效以及較多的臨床證據(jù)，目前在全世界范圍內(nèi)得到廣泛的臨床應用。但其臨床證據(jù)有待進一步增強，適應證有待進一步拓寬。其他二尖瓣修復技術(shù)Cardioband、NeoChord、Mitralign得到初步臨床研究支持，也是較有前景技術(shù)，但仍需要嚴格的大型臨床試驗來證實。相對于TMVR，TMVI雖然有效性較高，但安全性值得關(guān)注。此外，研究顯示二尖瓣修復更能保護患者左心室功能，二尖瓣修復的長期生存率高于二尖瓣置換[32]；目前指南也指出，二尖瓣若能修復，寧選修復而非置換[33]。這方面也是TMVI發(fā)展的不利因素。然而，TMVI的技術(shù)也在不但發(fā)展中，由于其有效性更高、復發(fā)率更低，其在功能性和缺血性MR方面[34]可能更具優(yōu)勢，但距廣泛用于臨床還有較長距離。