流行病學

　　據(jù)悉，全世界每年約有120萬新發(fā)結(jié)直腸癌患者，約60萬人死于該疾病。在歐美等西方國家，結(jié)直腸癌占惡性腫瘤死因的第二位。中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)屬低發(fā)地區(qū)，但近年來我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢，高達31/10萬，直追歐美等發(fā)達國家。

　　2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居前5位，其中新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬，已成為嚴重危害中國人健康的疾病。

　　與西方國家相比，我國結(jié)直腸癌具有以下發(fā)病特點：

　　（1）直腸癌的發(fā)病率高于結(jié)腸高的發(fā)病率，約為1.5～2：1

　?。?）低于直腸癌發(fā)生率高，占65%～75%；

　?。?）患者年齡呈年輕化，30歲以下患者約占10%～15%；

　　（4）預后差，結(jié)腸癌和直腸癌術(shù)后5年生存率分別為60%～80%和50%～70%，早期結(jié)直腸癌5年生存率可達90%以上，但Ⅳ期低于10%。

　　結(jié)直腸癌的治療

　　盡管有40%～50%的結(jié)直腸癌患者可通過手術(shù)治愈，但多數(shù)患者因發(fā)生轉(zhuǎn)移或復發(fā)并最終死于該疾病。外科手術(shù)、放療、化療和靶向治療是目前結(jié)直腸癌的主要治療手段，術(shù)后患者根據(jù)病情進行輔助治療能明顯提高生存率和減少復發(fā)轉(zhuǎn)移。

　　在氟尿嘧啶問世后的近40多年里，結(jié)直腸癌的治療主要以氟尿嘧啶類藥物為主如5-氟尿嘧啶和亞葉酸的聯(lián)合化療方案，但該治療方案毒性大，不良反應嚴重。

　　最近20年，抗結(jié)直腸癌用藥發(fā)展顯著，抗結(jié)直腸癌用藥發(fā)展顯著，奧沙利鉑、伊立替康和卡培他濱的問世為結(jié)直腸癌患者的治療提供了一種新的有效的治療方案。隨著分子生物學的研究深入，靶向藥物因特異性高，不良反應較低而使結(jié)直腸癌的治療達到了新的治療水平，特別是最近10多年發(fā)展起來的單克隆靶向藥物更是開創(chuàng)了結(jié)直腸癌治療的新紀元。

　　據(jù)雷諾統(tǒng)計，目前美國FDA批準可用于治療結(jié)直腸癌的重點藥物主要有10個。其中，生物藥和化學藥各5個。

　　生物藥分別是羅氏的安維汀?（貝伐珠單抗）、百時美-施貴的愛必妥?（西妥昔單抗）、安進的Vectibix?（帕尼單抗）、賽諾菲/再生元的Zaltrap?（Ziv-aflibercept）和禮來的Cyramza?（雷莫盧單抗）。

　　化學藥分別是賽諾菲的樂沙定?（奧沙利鉑）、輝瑞的開普拓?（伊立替康）、羅氏的希羅達?（卡培他濱）、拜耳的拜萬戈?（瑞戈非尼），以及Taiho的復方膠囊劑Lonsurf?（曲氟尿苷/替吡嘧啶）。

　　在美國FDA批準的10大抗結(jié)直腸癌藥物中，安維汀?、愛必妥?、Vectibix?、Zaltrap?、Cyramza?和拜萬戈?是美國FDA迄今為止批準的可用于治療結(jié)直腸癌的靶向藥物。其中，拜萬戈?是美國FDA批準的首個用于治療結(jié)直腸癌的小分子靶向藥物。值得一提的是，在美國FDA批準的10大抗結(jié)直腸癌藥物中，除Vectibix?、Zaltrap?、Cyramza?和Lonsurf?目前尚未進口中國外，其余6個產(chǎn)品均已進口中國。

　　研發(fā)中的藥物

　　現(xiàn)有已上市藥物遠不能滿足現(xiàn)有臨床需求。靶向藥物的問世驅(qū)動抗結(jié)直腸藥物的發(fā)展。據(jù)悉，目前有12款用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物處于研發(fā)階段末期。在這12款處于研發(fā)末期的藥物中，涉及多個酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如尼達尼布、Fruquintinib和Masitinib等。此外，還涉及多個PDL1或PD1抑制劑。

　　全球市場情況

　　目前全球抗結(jié)直腸癌用藥市場以單抗類藥物為主

　　SorchaCassid等人曾報道，2016年全球抗結(jié)直腸癌用藥市場約61億美元，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體和表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體為靶向的抗結(jié)直腸癌藥物的銷售總額竟高達49億美元，占抗結(jié)直腸癌用藥市場的80%以上，而化學療法僅10億美元，不足抗結(jié)直腸用藥市場的20%（詳見圖1）。

　　值得一提的是，安維汀?因廣泛用于結(jié)直腸癌的多種治療和維持方案而占整個抗結(jié)直腸癌用藥市場的42.6%（安維汀?用于治療結(jié)直腸癌這一領(lǐng)域銷售額為26億美元）。

　　盡管全球抗結(jié)直腸癌用藥市場主要由單克隆靶向藥物為主，不過于2015年9月獲FDA批準上市的Lonsurf?市場表現(xiàn)亦相當不錯。來自EvaluateLtd的數(shù)據(jù)顯示，2016年Lonsurf?的銷售額達2.77億美元，同比增長257%。然而，頗受業(yè)內(nèi)看好，并預計將成為推動全球抗結(jié)直腸癌用藥市場增長最大動力的拜萬戈?目前市場表現(xiàn)平平。來自EvaluateLtd的數(shù)據(jù)顯示，2016年拜萬戈?的銷售額僅3.04億美元，同比增長-12%?；蛟S，在不久的將來，隨著拜萬戈?適應癥的進一步擴展，其將成為這一領(lǐng)域的佼佼者。

　　全球抗結(jié)直腸藥物市場增長穩(wěn)定

　　未來幾年，全球抗結(jié)直腸癌用藥市場將保持小幅度穩(wěn)定增長。

　　預計2026年全球抗結(jié)腸直腸癌用藥市場將達76億美元，2016年至2026年的復合年增長率（CAGR）為3%。其中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體和表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體的市場總額將從2016年的49億美元下滑至46億美元，出現(xiàn)這一狀況的主要原因是安維汀?關(guān)鍵專利的到期，以及其生物類似物的上市，這將限制全球抗結(jié)直腸用藥市場的增長。此外，于2017年核心專利到期的愛必妥?也將限制全球結(jié)直腸癌用藥市場的增長。

　　不過，隨著多個可用于治療結(jié)直腸癌的新型小分子抑制劑如TKIs、BRAF或MEK抑制劑，以及PDL1/PD1抑制劑的獲批，這些藥物不僅可為不能滿足現(xiàn)有臨床需求的患者提供有效的可供選擇的治療方案，同時也將成為推動全球結(jié)直腸癌用藥市場的主要動力（預計2026市場總額為20億美元）。2026年全球抗結(jié)直腸癌用藥市場情況預測詳見圖2。

　　國內(nèi)抗結(jié)直腸用藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)更新進行時

　　如前文所述，在美國FDA批準的重點10大抗結(jié)直腸癌藥物中，除Vectibix?、Zaltrap?、Cyramza?和Lonsurf?目前尚未進口中國外，包括開普拓?、希羅達?、樂沙定?、安維汀?、愛必妥?和拜萬戈?在內(nèi)的6大產(chǎn)品均已進口中國。此外，我國臨床中用于治療結(jié)直腸癌的藥物還有賽維健?（雷替曲塞），復方制劑尿嘧啶替加氟以及中藥品種康艾注射液等。

　　就單品來看，目前活躍于我國抗結(jié)直腸癌用藥市場的藥物主要為奧沙利鉑、卡培他濱、安維汀?、伊立替康和愛必妥?，而賽維健?和復方制劑尿嘧啶替加氟的市場表現(xiàn)遠不及上述各品種。拜萬戈?于2017年3月才獲我國CFDA批準進口，目前尚處于市場培育期。相信在拜耳強有力的市場推廣下，以及本品特有的臨床優(yōu)勢，拜萬戈?有望在中國未來的抗結(jié)直腸癌用藥市場中占重要地位。

　　來自我國重點城市22家醫(yī)院的樣本數(shù)據(jù)顯示，2016年我國上述7大抗結(jié)直腸癌用藥金額達27億元。其中，市場份額排名前三位的分別是奧沙利鉑（33.15%）、卡培他濱（26.90%）和安維汀?（15.54%）。其中，奧沙利鉑和卡培他濱的市場總額達60%。與美國抗結(jié)直腸癌用藥結(jié)構(gòu)以靶向單克隆抗體的生物類藥物為主相比，我國抗結(jié)直腸癌用藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)主要以非靶向的化學藥為主。我國2016年抗結(jié)直腸癌藥物產(chǎn)品結(jié)構(gòu)占比詳見圖3。

　　在前文所述6個已進口中國的抗結(jié)直腸藥物中，除奧沙利鉑、伊立替康和卡培他濱已國產(chǎn)化外，其余產(chǎn)品均未國產(chǎn)化，完全依靠進口。此外，盡管卡培他濱已國產(chǎn)化，但因國內(nèi)企業(yè)獲生產(chǎn)批文也不過才3年多時間，其市場目前尚處于開發(fā)階段。

　　盡管安進的Vectibix?，賽諾菲的Zaltrap?，禮來的Cyramza?以及日本大鵬的Lonsurf?目前尚未進口中國，但上述4個產(chǎn)品的原研公司均已向我國CFDA提出進口注冊申請，且已獲臨床批文，目前均正在我國開展臨床試驗。預計不久的將來，上述4大品牌藥有望粉墨登陸中國市場。

　　綜上，國內(nèi)抗結(jié)直腸癌用藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與美國發(fā)達國家差異懸殊，國內(nèi)抗結(jié)直腸用藥市場主要被原研產(chǎn)品所占領(lǐng)。此外，全球制藥巨頭對我國抗結(jié)直腸用藥市場態(tài)度積極，預計在不久的將來，我國抗結(jié)直腸用藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)將與美國等發(fā)達國家相似。

　　國內(nèi)未來抗結(jié)直腸用藥市場增長快速

　　全球知名GlobalData公司曾指出，中國結(jié)直腸癌治療市場在2013年市值2.59億美元，未來10年（2013～2023），該市場將以15.1%的CAGR高速發(fā)展，到2023年市值翻4倍達到10.5億美元，成為繼美國和日本之后的全球第三大結(jié)直腸癌治療市場。推動中國結(jié)直腸癌治療市場高速發(fā)展的因素包括：城市人口發(fā)病率的升高、私人醫(yī)療保險覆蓋人群的擴大、品牌生物制劑獲取的改善。

　　相信隨著Vectibix?、Zaltrap?、Lonsurf?和Cyramza?這4款抗結(jié)腸直腸癌藥物在中國的獲批，預計我國抗結(jié)直腸癌用藥市場結(jié)構(gòu)不僅將發(fā)生變化，而且將進一步驅(qū)動我國抗結(jié)直腸藥物的進一步增長。GlobalData曾指出，Vectibix?、Zaltrap?、Lonsurf?和拜萬戈?于2023年在中國市場的合并銷售額將達3.34億美元，約占我國結(jié)直腸癌用藥市場的32%。