在一般人群中，有研究將高同型半胱氨酸血癥定義為同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平≥15μmol/L。事實(shí)上，血Hcy水平升高是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從10μmol/L開(kāi)始，血Hcy水平與心腦血管事件呈線性相關(guān)，無(wú)明顯切點(diǎn)[2]。最重要的是，高血壓與血Hcy水平升高（≥10mol/L）在導(dǎo)致心腦血管事件，尤其在腦卒中發(fā)生中具有明顯協(xié)同作用[3,4]。我國(guó)高血壓人群中血Hcy水平為10～15μmol/L和≥15μmol/L的比率分別約為50%和25%；同時(shí)，高血壓患者血Hcy水平為10～15μmol/L（HR：0.78，95%CI：0.63～0.98）和≥15μmol/L（HR：0.74，95%CI：0.57～0.98）時(shí)，同時(shí)降壓和補(bǔ)充葉酸較單純降壓均可進(jìn)一步顯著降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。上述結(jié)果表明，在高血壓人群中，只要血Hcy水平≥10μmol/L，就可以顯著地從降壓聯(lián)合補(bǔ)充葉酸中獲益。

　　高血壓患者是腦卒中的高危人群，在高危人群中以血Hcy水平≥10μmol/L定義為血Hcy水平升高，與一般人群以血Hcy水平≥15μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥，并非矛盾，而是代表了對(duì)Hcy這一危險(xiǎn)因素的危害和控制有了更深入的認(rèn)知，這與不同心血管風(fēng)險(xiǎn)人群低密度脂蛋白靶標(biāo)不同類似。如果在腦卒中高發(fā)的高血壓人群與一般人群等同，以血Hcy水平≥15μmol/L為切點(diǎn)，那么我國(guó)50%（約1.5億）的高血壓人群（血Hcy水平為10～15μmol/L）得不到更有效的治療，可能失去進(jìn)一步降低22%腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)會(huì)，預(yù)期每年將增加約24萬(wàn)例腦卒中患者，假設(shè)將來(lái)每1例腦卒中發(fā)生的直接和間接經(jīng)濟(jì)損失為10萬(wàn)元，那么將帶來(lái)約240億的直接和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這對(duì)我國(guó)腦卒中防治和高血壓人群的健康管理而言，均是巨大的損失[5]。

　　為了強(qiáng)調(diào)伴有Hcy水平升高的高血壓患者腦卒中發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)性，以及這些人群接受降壓聯(lián)合補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中的有效性，中國(guó)學(xué)者首次提出H型高血壓，即伴有血Hcy水平升高（≥10μmol/L）的概念，并制定了中國(guó)專家共識(shí)[6]。H型高血壓高發(fā)（75%左右）是我國(guó)高血壓人群的主要特征之一；而同時(shí)降壓和補(bǔ)充葉酸降低血Hcy水平，能夠較單純血壓控制進(jìn)一步降低我國(guó)高血壓人群腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在血Hcy水平升高人群中療效更為顯著[7]。因而，H型高血壓的控制是應(yīng)對(duì)我國(guó)腦卒中高發(fā)的重要策略。

　　本文對(duì)血Hcy水平與血壓水平、降壓療效的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為我國(guó)H型高血壓的認(rèn)識(shí)和控制提供更進(jìn)一步的科學(xué)依據(jù)。

　　1、血Hcy水平與高血壓發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制研究

　　約95%的高血壓源于多重因素的原發(fā)性高血壓。血壓水平的高低取決于心排血量和外周血管阻力，任何影響上述二者的因素均可以導(dǎo)致高血壓。

　　血Hcy水平升高可能通過(guò)多種途徑促進(jìn)高血壓的發(fā)生和發(fā)展，主要包括：①氧化應(yīng)激：Hcy促進(jìn)過(guò)氧化氫生成，降低谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，直接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血管壁增厚[8,9]；②內(nèi)皮功能紊亂：Hcy水平呈劑量依賴性降低內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成；降低內(nèi)皮型一氧化氮的生物利用度，促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)[9,10]；③降低血管彈性，升高血管僵硬度：活化基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)膠原和彈性蛋白溶解，導(dǎo)致血管僵硬度升高[10,12]；④作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)：Hcy增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性；與血管緊張素Ⅱ協(xié)同導(dǎo)致血管和內(nèi)皮損傷；降低緩激肽對(duì)血管的作用[13-16]。北京大學(xué)王憲教授學(xué)組在小鼠腹主動(dòng)脈瘤模型中發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ所致的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管損傷、腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生等可以隨著血Hcy水平的升高而明顯加劇，而加用葉酸則會(huì)明顯緩解Hcy的這種病理作用[17]。

　　2、血Hcy水平與血壓水平密切相關(guān)

　　多項(xiàng)不同類型、不同地區(qū)的研究均表明，血Hcy水平升高與血壓水平升高密切相關(guān)。“Hordaland同型半胱氨酸研究”（theHordalandHomocysteineStudy）在挪威入選18000余例無(wú)高血壓、糖尿病及冠狀動(dòng)脈疾病的受試者，研究表明血Hcy水平與血壓呈連續(xù)正相關(guān)（圖1）[18]。

　　Sutton-Tyrrell等[19]組織的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平與老年人單純收縮性高血壓顯著相關(guān)（P＝0.019），并且獨(dú)立于其他常見(jiàn)混雜因素。

　　Li等[20]的一項(xiàng)橫斷面研究在中國(guó)東北農(nóng)村入選了7130例一般受試者，研究表明，血Hcy水平升高與男性患有高血壓顯著相關(guān)（OR＝1.50，95%CI：1.01～2.23）。

　　與上述研究一致，中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究（ChinaStrokePrimaryPreventionTrial，CSPPT）共入選了20702例高血壓患者，在基線未服用降壓藥物的人群中（n＝10783），基線血Hcy水平與收縮壓（P＜0.001）、舒張壓（P＜0.001）均呈連續(xù)、線性正相關(guān)（圖2）[21]。

　　3、血Hcy水平與常用降壓藥物降壓療效密切相關(guān)

　　血Hcy高水平可以顯著降低以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）為基礎(chǔ)的降壓藥物的降壓療效。在CSPPT研究中，經(jīng)過(guò)3周單純使用依那普利治療，與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，Hcy水平為10～15μmol/L和≥15μmol/L人群收縮壓分別少降低1.39mmHg（95%CI：0.40～2.37）和3.25mmHg（95%CI：1.98～4.52）（P趨勢(shì)檢驗(yàn)＜0.001）；15周單純使用依那普利后結(jié)果類似。同樣，經(jīng)過(guò)4.5年（中位數(shù)）以依那普利為基礎(chǔ)的治療（可以根據(jù)醫(yī)師判斷合并使用鈣通道阻滯劑和利尿劑），與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，血Hcy水平為10～15μmol/L和≥15μmol/L人群收縮壓分別少降低0.77mmHg（95%CI：0.01～1.53）和1.70mmHg（95%CI：0.72～2.68）（P趨勢(shì)檢驗(yàn)＝0.001）[21]。

　　與之一致，治療后的血壓達(dá)標(biāo)率（＜140/90mmHg）在不同研究階段隨著血Hcy水平升高顯著下降。經(jīng)過(guò)3周依那普利治療，降壓達(dá)標(biāo)率在血Hcy水平＜10μmol/L人群中為46.2%，在血Hcy水平為10～15μmol/L人群中下降至43.3%（與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，OR＝0.86，95%CI：0.75～0.99），而在血Hcy水平≥15μmol/L人群中則進(jìn)一步下降至39.3%（與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，OR＝0.76，95%CI：0.63～0.91），降壓達(dá)標(biāo)率隨基線Hcy水平升高而逐漸降低（P趨勢(shì)檢驗(yàn)＝0.003）。經(jīng)過(guò)4.5年（中位數(shù)）依那普利為基礎(chǔ)的降壓治療后，降壓達(dá)標(biāo)率在血Hcy水平＜10μmol/L人群中為56.4%，在血Hcy水平為10～15μmol/L人群中下降至53.5%（與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，OR＝0.91，95%CI：0.77～1.06），在血Hcy水平≥15μmol/L人群中進(jìn)一步下降至48.7%（與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，OR＝0.79，95%CI：0.65～0.97），降壓達(dá)標(biāo)率隨基線Hcy水平升高而逐漸降低（P趨勢(shì)檢驗(yàn)＝0.022）[21]。

　　4、降低血Hcy水平可降低新發(fā)高血壓風(fēng)險(xiǎn)

　　護(hù)士健康研究-Ⅰ（Nurses'HealthStudyⅠ）入組43～70歲的62260例老年女性，護(hù)士健康研究-Ⅱ（Nurses'HealthStudyⅡ）入組27～44歲的93803例年輕女性。該研究經(jīng)過(guò)8年隨訪，考察葉酸攝入與新發(fā)高血壓的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明，高葉酸攝入顯著降低新發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，在年輕女性中效果更為明顯[22]。

　　與之一致，青年冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展研究（CoronaryArteryRiskDevelopmentinYoungAdults）在1985年入組4400例18～30歲無(wú)高血壓病史的非裔美國(guó)人與白人，歷經(jīng)20年的隨訪，結(jié)果表明，基線高葉酸攝入人群新發(fā)高血壓風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[23]。

　　Williams等[24]組織的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉設(shè)計(jì)的臨床研究入組51例無(wú)明顯臨床癥狀、正?；蛘８咧笛獕海ㄊ湛s壓為130～145mmHg，舒張壓為80～90mmHg）的受試者。受試者隨機(jī)服用3周5mg/d的葉酸或安慰劑，治療間洗脫期為4周。結(jié)果表明，與安慰劑組比較，葉酸補(bǔ)充顯著降低外周脈壓達(dá)（4.7±1.6）mmHg。vanDijk等[25]開(kāi)展的一項(xiàng)臨床研究入組158例受試者，隨機(jī)每天使用葉酸（5mg）和維生素B6（250mg）或者安慰劑，經(jīng)過(guò)2年的治療，結(jié)果顯示，葉酸與維生素B6可以顯著降低收縮壓（3.7mmHg，95%CI：0.6～6.8）和舒張壓（1.9mmHg，95%CI：0.02～3.7）。與之一致，在CSPPT研究中，經(jīng)過(guò)4.5年（中位數(shù)）的治療，結(jié)果顯示，血Hcy水平下降與收縮壓下降呈顯著正相關(guān)[21]。

　　5、小結(jié)

　　血Hcy水平與心腦血管事件呈連續(xù)、線性正相關(guān)；高血壓和血Hcy水平升高（≥10μmol/L）在導(dǎo)致腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面具有協(xié)同作用。同時(shí)，研究表明，高血壓患者在血Hcy水平為10～15μmol/L和≥15μmol/L時(shí)使用依那普利葉酸片同時(shí)降壓和補(bǔ)充葉酸，較單純降壓均可進(jìn)一步顯著降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在血Hcy水平＜10μmol/L的高血壓人群中這一變化則不顯著。

　　對(duì)血Hcy水平與血壓關(guān)系的深入研究表明，高血壓患者Hcy水平在一定范圍內(nèi)與血壓水平呈連續(xù)、線性正相關(guān)；同時(shí)，血Hcy水平與短期、中期及長(zhǎng)期降壓藥物使用后的降壓療效呈連續(xù)、線性負(fù)相關(guān)，與血Hcy水平＜10μmol/L比較，血Hcy水平在10～15μmol/L和≥15μmol/L的患者不同治療階段收縮壓均明顯下降。因而，血Hcy水平升高在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，高血壓患者基線Hcy水平是決定降壓藥物降壓效果的重要因素和干預(yù)靶點(diǎn)。

　　當(dāng)前一系列證據(jù)表明，H型高血壓的識(shí)別和檢測(cè)，對(duì)于鑒別高血壓心腦血管事件高危人群以及有效預(yù)防腦卒中的發(fā)生具有重要的臨床意義和公共衛(wèi)生價(jià)值，是我國(guó)實(shí)現(xiàn)高血壓患者更為精準(zhǔn)治療的有效策略之一。