非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是全球腫瘤相關(guān)死亡中的第一死因。每年，全世界被診斷為NSCLC的患者估計超過100萬。在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率已居惡性腫瘤的首位，其中NSCLC占80%以上，五年生存率僅在8%～10%。

　　以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療藥物極大的提高了NSCLC的治療療效，然而這類療法作用有限。近年來，隨著表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類藥物治療晚期NSCLC的各類研究層出不窮，相關(guān)證據(jù)越來越多，多種指南推薦TKI治療晚期NSCLC的范圍涵蓋晚期NSCLC的一線、二線和三線治療甚至維持治療，對于在治療過程中某一階段接受EGFR-TKI治療的NSCLC患者，不論近期療效如何，最終患者都會不可避免的出現(xiàn)對TKI的耐藥或TKI失敗。

　　目前對于EGFR-TKI治療NSCLC產(chǎn)生耐藥后進(jìn)行后續(xù)的治療已成為業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點(diǎn)，本文整理《腫瘤防治研究》雜志上陳蕊等《非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI耐藥機(jī)制及治療策略》一文中NSCLC-TKI耐藥后治療策略內(nèi)容，詳情如下：

　　EGFR-TKI耐藥機(jī)制有哪些？

　　耐藥后如何應(yīng)對？

　　臨床上患者出現(xiàn)獲得性耐藥主要有以下臨床模式及決策：

　?。?）快速進(jìn)展型（出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶，包括腦、肝、骨等；出現(xiàn)明顯的疾病相關(guān)癥狀，疼痛、咳嗽和呼吸困難等，腫塊快速增長），這類患者建議化療，同時建議再次行基因檢測；

　?。?）緩慢進(jìn)展型，這類患者建議繼續(xù)TKI治療，同時聯(lián)合化療；

　?。?）孤立或局部進(jìn)展型，這部分患者建議繼續(xù)TKI治療聯(lián)合局部治療。

　　耐藥后的治療應(yīng)先明確耐藥原因、疾病進(jìn)展部位和進(jìn)展速度，然后再進(jìn)行選擇，目前已經(jīng)有多種治療用于耐藥后疾病進(jìn)展的患者。

　　T790耐藥突變應(yīng)對策略

　　T790突變是指耐藥的腫瘤細(xì)胞發(fā)生EGFR外顯子T790的二次突變，這種閥門突變增加了表皮生長因子受體對于三磷酸腺苷（ATP）的親和力，從而減少藥物結(jié)合，降低了療效。目前針對T790M突變的靶向藥有以下幾類：

　　二代TKI

　　阿法替尼（Afatinib）、來那替尼（Neratinib）和達(dá)克米替尼（Dacomitinib），這類藥物盡管在實(shí)驗(yàn)室顯示出對抗T790M突變的能力但是他們應(yīng)用于臨床后卻大失所望，吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Elotinib）耐藥的患者使用二代TKI后ORR不足10%，這可能與二代TKIs狹窄的治療窗有關(guān)，抑制野生型EGFR的濃度相比抑制T790M突變的濃度要低很多，因此在藥物濃度達(dá)到抑制T790M突變之前，就會出現(xiàn)皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)。

　　目前，沒有一個二代藥物單用時會對吉非替尼和厄洛替尼耐藥的患者有確定的臨床效果。

　　三代TKI

　　三代的TKI類藥物包括批準(zhǔn)上市的奧希替尼（Osimertinib）和諾司替尼（CO1686）及目前正在臨床開發(fā)其他三代TKI，如EGF816、ASP8273和HM61713等。

　　對于奧希替尼（AZD9291）是2015年第一個被FDA批準(zhǔn)的三代TKI類藥物，今年也被CFDA批準(zhǔn)，成為中國首個獲批的第三代肺癌靶向藥物。

　　非T790耐藥突變應(yīng)對策略

　　除T790M外，其他耐藥機(jī)制也已確定。廣義上，這些可以歸為靶基因的改變，如EGFR的擴(kuò)增和突變?nèi)鏣790M，下游信號通路激活如MET擴(kuò)增或BRAF，PIK3CA突變和表型變化包括轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌或上皮細(xì)胞間充質(zhì)改變。對于那些由于其他信號通路活化產(chǎn)生的耐藥，包括MET擴(kuò)增或PIK3CA、BRAF突變，有可能應(yīng)該考慮臨床試驗(yàn)。

　　轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌的患者，推薦“EP”方案化療。然而值得注意的是，第三代TKI對T790M陰性的患者也是有效的，如諾司替尼（CO1686）在T790陰性的患者中ORR為29%，奧希替尼的ORR為21%，推測其有效的原因可能為T790M突變同樣具有異質(zhì)性，因此血或組織檢測為假陰性，諾司替尼（CO1686）和奧希替尼也可能對其他非T790M通路具有抑制性作用。

　　對MET活化導(dǎo)致的EGFR-TKI耐藥，患者的EGFR通路仍然活躍，對這類患者若要克服耐藥，需要采用EGFR-TKI聯(lián)合MET通路抑制劑，近期我國吳一龍教授進(jìn)行的Capmatinib（INC280）聯(lián)合吉非替尼克服cMET通路活化導(dǎo)致的EGFR-TKI耐藥的II期研究取得了良好的療效（ORR=50%）和疾病控制率（DCR≥84%），患者的耐受性好。

　　TKI耐藥后的化療

　　雖然許多新的靶向藥物研究突飛猛進(jìn)，但是標(biāo)準(zhǔn)化療仍然是TKI耐藥后的一個重要治療方法。在一些TKI耐藥后如果耐藥不是因?yàn)門790M突變或者其他存在的耐藥靶點(diǎn)的耐藥機(jī)制，則會建議這部分患者選擇鉑類為基礎(chǔ)的化療。

　　TKI耐藥后治療的一些特殊考慮

　　疾病進(jìn)展后繼續(xù)服用TKI類藥物

　　晚期NSCLC如出現(xiàn)局部進(jìn)展，有增大或出現(xiàn)1～2處新的非靶病灶，沒有癥狀或癥狀沒有變化，可認(rèn)為屬于癌基因成癮，此階段停藥可能會出現(xiàn)疾病暴發(fā)進(jìn)展，因此可以繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部治療，美國Colorado大學(xué)將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體放射或手術(shù)切除的沒有腦膜轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)進(jìn)展；顱外≤4個病灶、同時適于體部立體放射或常規(guī)分割放射或外科切除的進(jìn)展。

　　發(fā)生耐藥后TKI聯(lián)合化療

　　對于TKI耐藥后的患者給予TKI聯(lián)合化療方案目前還存在爭議，相關(guān)假說認(rèn)為在TKI耐藥后仍然有EGFR的敏感克隆存在，因此停用TKI后這些敏感克隆株的生長不再受到抑制，導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展。

　　鉑類藥物作為肺癌化療藥物的基石，相關(guān)研究表明和TKI之間可能存在拮抗作用，因此對于EGFR-TKI治療出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥后的治療選擇也是需要經(jīng)過深思熟慮的。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移

　　在非小細(xì)胞肺癌患者中，大概25%～30%的患者會出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，然而目前尚不清楚是否EGFR突變患者更容易出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。由于血腦屏障存在，化療藥物很難對轉(zhuǎn)移灶發(fā)揮治療作用，而通常只能采用姑息放療或手術(shù)手段來處理。手術(shù)切除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶能夠顯著改善生存。手術(shù)還能獲取病理以確診顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，對于診斷不明確的患者，SRS是一種非常有效的處理方式。

　　WBRT可能造成神經(jīng)認(rèn)知損害，越來越多的人傾向于對于有限的腦轉(zhuǎn)移僅采用SRS，這一觀點(diǎn)目前仍存在爭議。

　　未來治療方向

　　近期三代TKI耐藥的病例已經(jīng)有很多報道，機(jī)制可能與T790M突變存在治療后消失以及可能存在EMT、MAPK激酶途徑或RAS信號通路激活有關(guān)。

　　隨著三代TKI越來越多的應(yīng)用于臨床，三代TKI耐藥后的治療選擇成為需待解決的問題，腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性可能是出現(xiàn)耐藥的主要原因，因此聯(lián)合治療可能比單藥更能有效的治療耐藥。Bcl-2、MET、MEK、TORC1/2或其他靶點(diǎn)抑制劑聯(lián)合奧希替尼、諾司替尼（CO1686）等第三代TKI類藥物的臨床研究正在進(jìn)行。

　　相對于傳統(tǒng)化療，EGFR-TKI靶向治療更具優(yōu)勢，因其不良反應(yīng)小，已成為晚期NSCLC的有效治療手段之一。從基因?qū)W角度篩查，適合靶向治療的患者能使治療效果更佳。EGFR-TKI靶向治療藥物在晚期NSCLC治療方面已經(jīng)顯示出了巨大的優(yōu)勢，無論EGFR-TKI單藥治療還是EGFR-TKI與其他藥物交替治療均可使患者獲益。原發(fā)和獲得性耐藥等問題的出現(xiàn)使靶向治療面臨新的挑戰(zhàn)，從而增加了臨床治療肺癌的難度。腫瘤治療領(lǐng)域的專家正對此進(jìn)行無畏的探索，未來的靶向治療應(yīng)該會更加廣泛，也會更加復(fù)雜。