非小細(xì)胞肺癌(non－smallcelllungcancer，NSCLC)患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移，如不進(jìn)行治療，患者的生存時間僅為4～6周。盡管鞘內(nèi)注射化療藥物在晚期NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者中顯示出一定的療效，但NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存時間仍僅為12～14周。

　　肺腺癌是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者主要的病理類型，約占84%～97%。其中43%～70.5%的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者檢測到表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactor，EGFR)敏感突變。有研究表明，經(jīng)選擇的EGFR敏感突變NSCLC患者應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)治療腦膜轉(zhuǎn)移有效，并可延長患者的生存時間。但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證EGFR－TKIs治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效。

　　為了探討表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效及預(yù)后影響因素，研究回顧性分析了2003年1月至2013年10月收治的25例NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床病理資料，總結(jié)其臨床特征和治療方法，并進(jìn)行分析。

　　研究結(jié)果

　　NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者以腺癌(72.0%)和女性(64.0%)多見。20例(80.0%)患者接受了治療，其中17例患者接受了EGFR－TKIs治療。25例患者的中位生存時間為4.9個月。

　　與未接受EGFR－TKIs治療的患者(1.2個月)比較，EGFR－TKIs治療可延長NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間(5.3個月，P＝0.022)。11例靶向治療前發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)用EGFR－TKIs治療后的中位生存時間為8.1個月。

　　單因素分析顯示，女性、應(yīng)用EGFR－TKIs治療患者的中位生存時間延長(均P<0.05)，而年齡、以腦膜轉(zhuǎn)移起病、應(yīng)用EGFR－TKIs過程中發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移、全腦放療、鞘內(nèi)注射治療、系統(tǒng)性化療與患者的中位生存時間無關(guān)(均P>0.05)。多因素分析顯示，女性(P＝0.012)及接受EGFR－TKIs治療(P＝0.008)是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后好的獨(dú)立因素。

　　總體而言，EGFR－TKIs治療可延長NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存時間，女性及EGFR－TKIs治療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后好的獨(dú)立因素。

　　討論

　　NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移是NSCLC的一個惡性轉(zhuǎn)移事件，臨床癥狀重，預(yù)后極差。如何提高NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的診斷水平，積極的給予治療，緩解臨床癥狀，并改善預(yù)后，已成為重要的臨床課題。

　　提高NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移診斷水平的前提是充分認(rèn)識腦膜轉(zhuǎn)移的臨床癥狀。由于腦膜轉(zhuǎn)移可表現(xiàn)為整個神經(jīng)軸不同水平層面的受累，因此臨床表現(xiàn)多種多樣。本研究中，腦膜轉(zhuǎn)移患者最常見的癥狀仍為頭痛、惡心和嘔吐等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)以及查體腦膜刺激征，但也有部分患者發(fā)生共濟(jì)失調(diào)、反應(yīng)遲鈍、視力下降、復(fù)視、尿崩等癥狀。這些患者多因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀就診于神經(jīng)科，完善腰椎穿刺查腦脊液發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而診斷為肺癌。因此，充分提高對腦膜轉(zhuǎn)移患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認(rèn)識，有利于腦膜轉(zhuǎn)移的診斷。

　　頭部增強(qiáng)MRI和腰椎穿刺對于腦膜轉(zhuǎn)移有診斷價值，以腰椎穿刺腦脊液找到腫瘤細(xì)胞為金標(biāo)準(zhǔn)。本研究中，19例患者行腰椎穿刺，18例患者在腦脊液中找到腫瘤細(xì)胞。有研究顯示，首次腰椎穿刺查腦脊液找到腫瘤細(xì)胞的陽性率僅約50%，重復(fù)腦脊液檢測可提高檢出的陽性率至80%。與既往研究結(jié)果比較，本研究中的陽性檢出率較高。提高腦膜轉(zhuǎn)移的警惕性、增加腦脊液送檢標(biāo)本量、標(biāo)本及時送檢以及請經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師閱片是提高檢出率的方法。

　　肺腺癌是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移最常見的病理類型，約為84%～97%，腦膜轉(zhuǎn)移患者中約43%～70.5%為EGFR敏感突變患者，提示腦膜轉(zhuǎn)移在肺腺癌EGFR高突變?nèi)巳褐卸嘁?。對于此類患者，EGFR－TKIs治療成為重要的治療策略。本研究中，女性多見，且患者的病理類型以腺癌(72.0%)為主，其余患者未進(jìn)一步行病理分型。

　　傳統(tǒng)的針對腦膜轉(zhuǎn)移的治療包括鞘內(nèi)注射化療、全腦放療、系統(tǒng)性全身化療等，鞘內(nèi)注射化療可以改善患者的預(yù)后，而全腦放療和系統(tǒng)性化療對于腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后效果不明確。在本研究中，單因素和多因素分析結(jié)果均顯示，鞘內(nèi)注射化療、系統(tǒng)性化療和全腦放療均與患者的預(yù)后無明顯關(guān)系。分析其原因，可能為本研究中的患者經(jīng)EGFR－TKIs治療后可明顯延長生存時間有關(guān)。

　　近年來，有研究表明，應(yīng)用EGFR－TKIs治療有EGFR敏感突變的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，可延長患者的生存時間。其原因主要是由于EGFR－TKIs是小分子的靶向治療藥物，能透過血腦屏障。此外，EGFR－TKIs藥物不良反應(yīng)小，即使患者的美國東部腫瘤協(xié)作組評分差也可接受治療。

　　隨著EGFR－TKIs的廣泛應(yīng)用，EGFR敏感突變患者的生存時間明顯延長，但部分腦膜轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在EGFR－TKIs治療之后，此類患者對于EGFR－TKIs的治療效果欠佳，其治療成為臨床工作的難點(diǎn)。本研究中，8例EGFR－TKIs治療過程中出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移的患者中，有6例患者接受進(jìn)一步治療，僅1例患者為接受系統(tǒng)化療再次應(yīng)用EGFR－TKIs治療，其OS長達(dá)25.2個月，其余5例患者的OS較短(2.0～3.4個月)。

　　綜上所述，本研究中的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者以女性、腺癌常見。EGFR－TKIs為基礎(chǔ)的綜合治療可延長患者的OS。女性患者及EGFR－TKIs類藥物治療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者OS延長的預(yù)測指標(biāo)。但如何更好地篩選NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者、選擇更有效的EGFR－TKIs類藥物以及最佳的綜合治療策略，均需進(jìn)一步的前瞻性研究來探索。