第三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制及耐藥后的治療選擇

2017-05-05 來源：醫(yī)脈通腫瘤科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：遺憾的是，幾乎所有EGFR-TKI治療有效的患者最終均產(chǎn)生獲得性耐藥。最常見的耐藥機(jī)制是EGFR20外顯子第790位點(diǎn)上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了三磷酸腺苷的親和性，導(dǎo)致EGFR-TKI不能有效阻斷信號(hào)通路而產(chǎn)生耐藥。

　　表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)為最常見的驅(qū)動(dòng)基因，約50%的中國(guó)非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者存在EGFR基因突變，其最常見的突變類型是19外顯子缺失突變(19del)和21外顯子L858R點(diǎn)突變，占所有EGFR突變?nèi)巳旱?0%。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)作為治療NSCLC最常用的靶向藥物，取得了突破性進(jìn)展，第一代和第二代EGFR-TKI治療已成為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

　　遺憾的是，幾乎所有EGFR-TKI治療有效的患者最終均產(chǎn)生獲得性耐藥。最常見的耐藥機(jī)制是EGFR20外顯子第790位點(diǎn)上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了三磷酸腺苷的親和性，導(dǎo)致EGFR-TKI不能有效阻斷信號(hào)通路而產(chǎn)生耐藥。

　　第三代EGFR-TKI為不可逆的選擇性TKI，致力于克服T790M介導(dǎo)的藥物抵抗，顯示出了令人鼓舞的療效，同時(shí)對(duì)EGFR敏感突變亦有抑制作用，有望成為一線治療的選擇。主要藥物有osimertinib(AZD9291)、rociletinib(CO1686)、olmutinib(HM61713)、EGF816、ASP8273。

　　第三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制

　　EGFR基因3次突變

　　雖然第三代EGFR-TKI針對(duì)T790M突變患者獲得了很好療效，但同樣會(huì)產(chǎn)生耐藥。2015年5月，Thress等首次在Nature上發(fā)表文章指出，獲得性EGFRC797S突變是導(dǎo)致AZD9291耐藥的機(jī)制之一。

　　研究提出了AZD9291耐藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)3種分子亞型：

　　獲得性C797S突變以及仍然存在EGFR敏感突變和T790M突變(40%)；

　　繼續(xù)存在T790M突變以及EGFR敏感突變，無獲得性C797S突變(33%)；

　　仍然存在EGFR敏感突變，但是T790M突變消失以及無獲得性C797S突變(27%)。

　　AURA研究中，通過微滴式數(shù)字PCR(dropletdigitalPCR，ddPCR)及二代測(cè)序法(nextgenerationsequence，NGS)技術(shù)探索AZD9291獲得性耐藥機(jī)制。結(jié)果顯示，22%的患者(15例)檢測(cè)出C797S，并檢測(cè)出T790M。與L858R突變相比，C797S在19外顯子突變患者中更常見(30%和8%)；48%(32例)的EGFR-TKI敏感突變患者血漿中未檢測(cè)到T790M，提示存在其他耐藥機(jī)制。

　　隨后的研究顯示，C797S同樣是HM61713和CO1686的耐藥機(jī)制之一。但第三代EGFR-TKI耐藥的C797S發(fā)生率不同，在AZD9291中占32%，而在CO1686中僅占2%，提示第三代TKI耐藥機(jī)制可能不盡相同。

　　此外，體外實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)了EGFRL844V和L718Q突變存在于CO1686和WZ4002耐藥細(xì)胞，而在AZD9291耐藥細(xì)胞中未見，敏感突變合并這兩種突變對(duì)吉非替尼和阿法替尼敏感，但這兩種突變尚未在患者中發(fā)現(xiàn)。Chabon等對(duì)43例來自TIGER-X和TIGER-2研究CO1686治療后進(jìn)展的NSCLC患者采用CAPP-SeqctDNA分析，在65%的患者中發(fā)現(xiàn)了耐藥機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了CO1686新的耐藥突變EGFRL798I，并已在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)L798I可導(dǎo)致第二、第三代EGFR-TKI耐藥。

　　旁路信號(hào)激活

　　臨床前研究顯示，AZD9291獲得性耐藥與RAS信號(hào)通路激活有關(guān)，包括NRAS基因E63K突變，野生型NRAS及KRAS擴(kuò)增。TIGER研究中，21%的患者存在多種耐藥機(jī)制，涉及9個(gè)基因，其中MET擴(kuò)增是發(fā)生率最高的CO1686耐藥機(jī)制。其他的耐藥機(jī)制還包括HER2擴(kuò)增、BRAFV600E突變、PIK3CAE545K突變。

　　表型改變

　　Walter等報(bào)道，CO1686獲得性耐藥與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及對(duì)AKT抑制劑的敏感性增加有關(guān)。Ham等在AZD9291Ⅰ期臨床研究的2例耐藥患者中發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化。1例L858R突變?nèi)匀淮嬖?，但T790M突變消失。1例19DEL和T790M同時(shí)存在。2例患者接受依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療后腫瘤均明顯縮小，提示小細(xì)胞轉(zhuǎn)化可能為第三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制。

　　第三代EGFR-TKI耐藥后的治療選擇

　　改用第四代EGFR-TKI

　　EAI045是EGFR酪氨酸激酶別構(gòu)抑制劑，通過與酶分子中的別構(gòu)部位結(jié)合，使酪氨酸激酶分子構(gòu)象改變，從而抑制酶促反應(yīng)。EAI045對(duì)EGFR非對(duì)稱二聚體的兩個(gè)亞單位效能不同，無法抑制二聚化介導(dǎo)的信號(hào)激活，在體外細(xì)胞模型中無法有效降低細(xì)胞增殖，僅降低EGFR磷酸化水平。EAI045單藥抑制作用弱，聯(lián)合cetuximab在鼠肺癌模型中可使腫瘤緩解，EAI045聯(lián)合cetuximab對(duì)L858R/T790M有效，而對(duì)19del/T790M無抑制作用，研究者將這一現(xiàn)象稱為突變特異性。對(duì)于別構(gòu)抑制劑而言，19del和L858R的差異主要源于L858R可以擴(kuò)大酪氨酸激酶的別構(gòu)域，而19del阻礙了酶分子別構(gòu)域的打開。這些數(shù)據(jù)僅局限于實(shí)驗(yàn)室，能否轉(zhuǎn)化成臨床獲益仍需要進(jìn)一步研究。

　　改用另一種第三代EGFR-TKI

　　Sequist等報(bào)道，6例CO1686耐藥后直接進(jìn)行AZD9291治療的患者均達(dá)到了PR或SD，3例CO1686治療過程中CNS進(jìn)展的患者接受AZD9291治療后CNS病灶控制良好。提示CO1686耐藥可能是由于靶向抑制不完全，AZD9291可逆轉(zhuǎn)這種耐藥，包括CNS進(jìn)展。

　　重新用第一代EGFR-TKI

　　C797S與T790M突變是否在同一等位基因具有重要的生物學(xué)意義。19del/C797S突變型，第一代和第二代TKI有抑制作用；C797S和T790M突變?cè)诓煌任换驎r(shí)，第一代TKI聯(lián)合第三代TKI有抑制作用；C797S和T790M在同一等位基因時(shí)，所有TKI均無抑制作用。

　　聯(lián)合治療

　　根據(jù)耐藥機(jī)制選擇聯(lián)合藥物：細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，AZD9291聯(lián)合MEK抑制劑selumetinib可延緩耐藥的出現(xiàn)。在AZD9291耐藥動(dòng)物模型中，AZD9291聯(lián)合selumetinib可使腫瘤縮小。AZD9291聯(lián)合selumetinib治療EGFR突變肺癌的Ⅰ期試驗(yàn)正在進(jìn)行。在免疫治療如火如荼的今天，第三代EGFR-TKI聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑有望成為不錯(cuò)的選擇，Ⅰ期TATTON研究的初步結(jié)果顯示，AZD9291聯(lián)合durvalumab(MEDI4736)在EGFRT790M突變的NSCLC患者中獲得57%的ORR。TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因間質(zhì)性肺病的不良反應(yīng)而暫停。

　　隨著新的驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)以及靶向藥物的飛速發(fā)展，NSCLC的診療已經(jīng)進(jìn)入到了精準(zhǔn)化的全程管理時(shí)代。第三代TKI的最佳應(yīng)用時(shí)間及應(yīng)用方式值得進(jìn)一步探討，期待其與第一代TKI頭對(duì)頭比較的Ⅲ期研究及聯(lián)合治療的研究結(jié)果。

　　第三代EGFR-TKI在T790M陰性NSCLC患者中仍可獲得21%～29%的ORR及60%左右的DCR，提示存在針對(duì)其他耐藥機(jī)制的可能性，可以進(jìn)一步加以研究。

　　EGFR-TKI耐藥后再耐藥使得再活檢至關(guān)重要，組織活檢無疑會(huì)帶來創(chuàng)傷，因此侵襲性小的液體活檢是未來的發(fā)展方向。

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