表皮生長因子受體(epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)為最常見的驅(qū)動基因，約50%的中國非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者存在EGFR基因突變，其最常見的突變類型是19外顯子缺失突變(19del)和21外顯子L858R點突變，占所有EGFR突變?nèi)巳旱?0%。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)作為治療NSCLC最常用的靶向藥物，取得了突破性進展，第一代和第二代EGFR-TKI治療已成為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的標準一線治療。
遺憾的是，幾乎所有EGFR-TKI治療有效的患者最終均產(chǎn)生獲得性耐藥。最常見的耐藥機制是EGFR20外顯子第790位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了三磷酸腺苷的親和性，導致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。
第三代EGFR-TKI為不可逆的選擇性TKI，致力于克服T790M介導的藥物抵抗，顯示出了令人鼓舞的療效，同時對EGFR敏感突變亦有抑制作用，有望成為一線治療的選擇。主要藥物有osimertinib(AZD9291)、rociletinib(CO1686)、olmutinib(HM61713)、EGF816、ASP8273。
第三代EGFR-TKI耐藥機制
EGFR基因3次突變
雖然第三代EGFR-TKI針對T790M突變患者獲得了很好療效，但同樣會產(chǎn)生耐藥。2015年5月，Thress等首次在Nature上發(fā)表文章指出，獲得性EGFRC797S突變是導致AZD9291耐藥的機制之一。
研究提出了AZD9291耐藥時會出現(xiàn)3種分子亞型：
獲得性C797S突變以及仍然存在EGFR敏感突變和T790M突變(40%)；
繼續(xù)存在T790M突變以及EGFR敏感突變，無獲得性C797S突變(33%)；
仍然存在EGFR敏感突變，但是T790M突變消失以及無獲得性C797S突變(27%)。
AURA研究中，通過微滴式數(shù)字PCR(dropletdigitalPCR，ddPCR)及二代測序法(nextgenerationsequence，NGS)技術(shù)探索AZD9291獲得性耐藥機制。結(jié)果顯示，22%的患者(15例)檢測出C797S，并檢測出T790M。與L858R突變相比，C797S在19外顯子突變患者中更常見(30%和8%)；48%(32例)的EGFR-TKI敏感突變患者血漿中未檢測到T790M，提示存在其他耐藥機制。
隨后的研究顯示，C797S同樣是HM61713和CO1686的耐藥機制之一。但第三代EGFR-TKI耐藥的C797S發(fā)生率不同，在AZD9291中占32%，而在CO1686中僅占2%，提示第三代TKI耐藥機制可能不盡相同。
此外，體外實驗中還發(fā)現(xiàn)了EGFRL844V和L718Q突變存在于CO1686和WZ4002耐藥細胞，而在AZD9291耐藥細胞中未見，敏感突變合并這兩種突變對吉非替尼和阿法替尼敏感，但這兩種突變尚未在患者中發(fā)現(xiàn)。Chabon等對43例來自TIGER-X和TIGER-2研究CO1686治療后進展的NSCLC患者采用CAPP-SeqctDNA分析，在65%的患者中發(fā)現(xiàn)了耐藥機制，發(fā)現(xiàn)了CO1686新的耐藥突變EGFRL798I，并已在細胞實驗中證實L798I可導致第二、第三代EGFR-TKI耐藥。
旁路信號激活
臨床前研究顯示，AZD9291獲得性耐藥與RAS信號通路激活有關(guān)，包括NRAS基因E63K突變，野生型NRAS及KRAS擴增。TIGER研究中，21%的患者存在多種耐藥機制，涉及9個基因，其中MET擴增是發(fā)生率最高的CO1686耐藥機制。其他的耐藥機制還包括HER2擴增、BRAFV600E突變、PIK3CAE545K突變。
表型改變
Walter等報道，CO1686獲得性耐藥與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及對AKT抑制劑的敏感性增加有關(guān)。Ham等在AZD9291Ⅰ期臨床研究的2例耐藥患者中發(fā)現(xiàn)小細胞轉(zhuǎn)化。1例L858R突變?nèi)匀淮嬖冢玊790M突變消失。1例19DEL和T790M同時存在。2例患者接受依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療后腫瘤均明顯縮小，提示小細胞轉(zhuǎn)化可能為第三代EGFR-TKI耐藥機制。
第三代EGFR-TKI耐藥后的治療選擇
改用第四代EGFR-TKI
EAI045是EGFR酪氨酸激酶別構(gòu)抑制劑，通過與酶分子中的別構(gòu)部位結(jié)合，使酪氨酸激酶分子構(gòu)象改變，從而抑制酶促反應(yīng)。EAI045對EGFR非對稱二聚體的兩個亞單位效能不同，無法抑制二聚化介導的信號激活，在體外細胞模型中無法有效降低細胞增殖，僅降低EGFR磷酸化水平。EAI045單藥抑制作用弱，聯(lián)合cetuximab在鼠肺癌模型中可使腫瘤緩解，EAI045聯(lián)合cetuximab對L858R/T790M有效，而對19del/T790M無抑制作用，研究者將這一現(xiàn)象稱為突變特異性。對于別構(gòu)抑制劑而言，19del和L858R的差異主要源于L858R可以擴大酪氨酸激酶的別構(gòu)域，而19del阻礙了酶分子別構(gòu)域的打開。這些數(shù)據(jù)僅局限于實驗室，能否轉(zhuǎn)化成臨床獲益仍需要進一步研究。
改用另一種第三代EGFR-TKI
Sequist等報道，6例CO1686耐藥后直接進行AZD9291治療的患者均達到了PR或SD，3例CO1686治療過程中CNS進展的患者接受AZD9291治療后CNS病灶控制良好。提示CO1686耐藥可能是由于靶向抑制不完全，AZD9291可逆轉(zhuǎn)這種耐藥，包括CNS進展。
重新用第一代EGFR-TKI
C797S與T790M突變是否在同一等位基因具有重要的生物學意義。19del/C797S突變型，第一代和第二代TKI有抑制作用；C797S和T790M突變在不同等位基因時，第一代TKI聯(lián)合第三代TKI有抑制作用；C797S和T790M在同一等位基因時，所有TKI均無抑制作用。
聯(lián)合治療
根據(jù)耐藥機制選擇聯(lián)合藥物：細胞實驗證明，AZD9291聯(lián)合MEK抑制劑selumetinib可延緩耐藥的出現(xiàn)。在AZD9291耐藥動物模型中，AZD9291聯(lián)合selumetinib可使腫瘤縮小。AZD9291聯(lián)合selumetinib治療EGFR突變肺癌的Ⅰ期試驗正在進行。在免疫治療如火如荼的今天，第三代EGFR-TKI聯(lián)合免疫檢查點抑制劑有望成為不錯的選擇，Ⅰ期TATTON研究的初步結(jié)果顯示，AZD9291聯(lián)合durvalumab(MEDI4736)在EGFRT790M突變的NSCLC患者中獲得57%的ORR。TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因間質(zhì)性肺病的不良反應(yīng)而暫停。
隨著新的驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)以及靶向藥物的飛速發(fā)展，NSCLC的診療已經(jīng)進入到了精準化的全程管理時代。第三代TKI的最佳應(yīng)用時間及應(yīng)用方式值得進一步探討，期待其與第一代TKI頭對頭比較的Ⅲ期研究及聯(lián)合治療的研究結(jié)果。
第三代EGFR-TKI在T790M陰性NSCLC患者中仍可獲得21%～29%的ORR及60%左右的DCR，提示存在針對其他耐藥機制的可能性，可以進一步加以研究。
EGFR-TKI耐藥后再耐藥使得再活檢至關(guān)重要，組織活檢無疑會帶來創(chuàng)傷，因此侵襲性小的液體活檢是未來的發(fā)展方向。
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健客價： ￥148為減少耐藥菌的產(chǎn)生，保證鹽酸左氧氟沙星及其他抗菌藥物的有效性，左氧氟沙星只用于治療或預(yù)防已證明或高度懷疑由敏感細菌引起的感染。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時，應(yīng)考慮細菌培養(yǎng)和藥敏試驗的結(jié)果。如果沒有這些試驗的數(shù)據(jù)做參考，則應(yīng)根據(jù)當?shù)亓餍胁W和病原菌敏感性進行經(jīng)驗性治療。 在治療前應(yīng)進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗以分離并鑒定感染病原菌，確定其對鹽酸左氧氟沙星的敏感性。在獲得以上檢驗結(jié)果之前可以先使用左
健客價： ￥12在決定使用本品前，應(yīng)仔細考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風險。根據(jù)每例患者的治療目標，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量（見[注意事項]-警告）。 (1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。 (2)用于緩解成人類風濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。 (3)用于治療成人急性疼痛。（見[臨床試驗]）
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健客價： ￥32本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞癌(NSCLC)。詳見說明書。
健客價： ￥2699本品主要用于治療兒童和成人的下列疾病： 1．β-溶血鏈球菌、肺炎雙球菌、嗜血流感桿菌引起的輕度或中度的呼吸道感染。 2．β-溶血鏈球菌、肺炎雙球菌引起的輕度或中度的下呼吸道感染。 3．肺炎支原體引起的呼吸道感染。 4．百日咳桿菌引起的百日咳：紅霉素可有效消除患者咽喉部的百日咳病菌，臨床研究表明紅霉素能夠預(yù)防易感人群感染百日咳。 5．白喉：白喉是由于白喉桿菌產(chǎn)生毒素所致，紅霉素可以預(yù)防
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健客價： ￥878用于敏感菌所致的下列輕、中度感染。上呼吸道感染化膿性鏈球菌性咽炎／扁桃體炎，注：通常治療和預(yù)防鏈球菌感染(包括預(yù)防風濕熱，應(yīng)選擇肌內(nèi)注射青霉素。雖然頭孢丙烯—般可有效清除鼻咽部的化膿性鏈球菌，但目前尚無可供借鑒的頭孢丙烯預(yù)防繼發(fā)性風濕熱的資料。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)性中耳炎。肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)和卡他莫
健客價： ￥22用于敏感菌所致的下列輕、中度感染。 上呼吸道感染 化膿性鏈球菌性咽炎/扁桃體炎。 注：通常治療和預(yù)防鏈球菌感染（包括預(yù)防風濕熱）應(yīng)選擇肌肉注射青霉素。雖然頭孢丙烯一般可有效消除鼻咽部的化膿性鏈球菌，但目前尚無可供借鑒的頭孢丙烯預(yù)防繼發(fā)性風濕熱的資料。 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)性中耳炎。 肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)
健客價： ￥29塞來昔布膠囊： 在決定使用本品前，應(yīng)仔細考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風險。根據(jù)每例患者的治療目標，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量（見[注意事項]-警告）。 (1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。 (2)用于緩解成人類風濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。 (3)用于治療成人急性疼痛。（見[臨床試驗]） 杜記獨角膏：祛風除濕、消腫止痛、解毒斂瘡、用于風濕痰瘀阻絡(luò)、關(guān)節(jié)腫痛、屈伸不利、風濕性關(guān)節(jié)炎、
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