補(bǔ)體系統(tǒng)之C5抑制劑賽道

　　PNH是一種罕見的免疫相關(guān)疾病，全球發(fā)病率1~10/百萬(wàn)，由X-linked的PIG-A基因突變導(dǎo)致，其編碼為糖基磷脂酰肌醇（GPI），而GPI錨定在血紅細(xì)胞膜上并鏈接CD55、CD59等，CD59又可抑制MAC（C5-9）的形成；PNH患者血紅細(xì)胞表面缺少了這層“盔甲（CD59）”，細(xì)胞膜被MAC打孔，導(dǎo)致溶血。

　　釋放的血紅蛋白結(jié)合血液內(nèi)的NO，其濃度下降，導(dǎo)致肌肉放松且血小板容易凝結(jié)，因此NH患者往往伴隨血栓；而不能被腎臟過濾的蛋白又進(jìn)一步損傷腎臟；此外，肺動(dòng)脈高壓也是常見的并發(fā)癥。其中血紅細(xì)胞破裂釋放的乳酸脫氫酶（LDH）是臨床試驗(yàn)的主要標(biāo)準(zhǔn)（一般正常人的LDH在103-233U/L）。

　　目前跑道的唯一上市選手：Eculizumab(soliris)

　　Alxion靶向C5的單抗Eculizumab的研發(fā)過程也是相當(dāng)曲折，Phase I 做的適應(yīng)癥還是RA，好不容易找到如此合適的適應(yīng)癥PNH， 2007年FDA批準(zhǔn)其用于PNH的治療，兩個(gè)III期臨床TRIUMPH, SHEPHERD的LDH下降了85%左右，患者需要輸血的比率在51%。

　　2011年批準(zhǔn)用于aHUS(非典型型溶血型尿毒癥綜合癥)，雖然PNH和aHUS的突變基因不一樣，但都因?yàn)镸AC在血紅細(xì)胞膜打孔導(dǎo)致溶血；之后Alexion公司又拓展新的適應(yīng)癥，其中兩個(gè)抑制移植排異反應(yīng)的臨床試驗(yàn)失敗導(dǎo)致股價(jià)頻頻受挫；今年3月，Alexion又向FDA申請(qǐng)了Eculizumab用于gMG的治療，盡管首要終點(diǎn)的p值沒有小于0.05，但公司及部分分析師覺得有一定的成功幾率。

　　下面簡(jiǎn)單說下這個(gè)“賽道”的市場(chǎng)，2016年，Eculizumab (Soliris)的銷量為28.43億美元，其中aHUS適應(yīng)癥的銷售額大約是PNH 的1.5倍，但是aHUS的治療用量（900mg）也正好是PNH治療用量（600mg）的1.5倍，推測(cè)目前兩種適應(yīng)癥的人數(shù)相近，且每年都有新確診的患者。

　　再說下Eculizumab的弱點(diǎn)，其中最主要的就是耐藥性的出現(xiàn)，日本的研究發(fā)現(xiàn)3.5%的病人對(duì)Eculizumab沒有反應(yīng)，測(cè)序發(fā)現(xiàn)這些患者的C5出現(xiàn)了突變。這也“催生”了兩個(gè)新的賽道選手：Alexion的ALXN-1210和Akari的Coversin。

　　小補(bǔ)充： 此賽道的“選手”都會(huì)提高患者感染腦膜炎的幾率，試驗(yàn)之前都需要服用相關(guān)抗生素或提前兩個(gè)星期接種腦膜炎疫苗。

　　ALXN-1210 "PK" Coversin

　　ALXN-1210開始了兩個(gè)Phase II，其中有數(shù)據(jù)公布的是Phase I/II，開放式標(biāo)簽、濃度遞增試驗(yàn)，去年5月公布的首要終點(diǎn)結(jié)果，整個(gè)試驗(yàn)預(yù)計(jì)2018年8月完成，3期臨床已于去年十月開始，對(duì)比Eculizumab在PNH患者中的作用。相比Eculizumab, 其對(duì)LDH下調(diào)比例接近，在85%左右，但是病人需要輸血的比例下降到17%（對(duì)比Eculizumab的51%）。

　　Coversin來(lái)自于蜱蟲的唾液成分，有兩個(gè)作用，一是抑制C5，而是抑制LTB4（雖然LTB4有抑制炎癥的作用，但這也是潛在的風(fēng)險(xiǎn)，將進(jìn)一步降低患者的免疫力）。Coversin的1期臨床在健康人中進(jìn)行，Coversin藥物濃度的峰值出現(xiàn)在9個(gè)小時(shí)，12小時(shí)可100%抑制CH50，有效時(shí)間96小時(shí)。目前在同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)2期臨床試驗(yàn)，第一個(gè)試驗(yàn)對(duì)象是對(duì)Eculizumab耐受的PNH患者，已有一名患者連續(xù)12個(gè)月接受Coversin的治療, LDH< 1.5x ULN；第二個(gè)2期試驗(yàn)對(duì)象為沒有接受過補(bǔ)體抑制劑治療的PNH患者，目前已有5位患者，結(jié)果將在4.24號(hào)揭曉，大家拭目以待。