多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種散發(fā)性、成人起病的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，具有進(jìn)行性加重的臨床病程，從癥狀發(fā)作到死亡的平均時(shí)間約為9年。本文綜述了MSA的危險(xiǎn)因素、神經(jīng)病理學(xué)、臨床表現(xiàn)及其診斷。

　　多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種災(zāi)難性和致命性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)千差萬別，并以帕金森綜合癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)和自主神經(jīng)衰竭最為常見。這些癥狀常常令人衰竭且進(jìn)展迅速?；颊咚烙贛SA相關(guān)并發(fā)癥的平均時(shí)間為發(fā)病后9年，而且，疾病過程不能因藥物或手術(shù)治療而改善。此外，該病的對(duì)癥治療方案目前也很有限，且療效多不持久。因此，有必要針對(duì)其候選疾病修飾和對(duì)癥治療干預(yù)作進(jìn)一步研究，以改善患者的預(yù)后。

　　在過去的15年中，由于對(duì)MSA試驗(yàn)方法特殊要求的理解有所改善，相關(guān)的的高質(zhì)量干預(yù)研究已大幅增加。

　　流行病學(xué)

　　MSA被認(rèn)為是一種孤兒病，其發(fā)病率與年齡和地域相關(guān)。例如，在美國明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣開展的一項(xiàng)基于人口的大型研究顯示，MAS的估計(jì)發(fā)病率為0.6/10萬人年；且在50歲以上中老年人群中會(huì)上升到3/10萬人年。而在冰島進(jìn)行的一項(xiàng)全國性研究，也證實(shí)了上述結(jié)果。相比之下，來自瑞典北部和俄羅斯的研究，分別報(bào)告了每10萬人年2.4和0.1的發(fā)病率，差異相當(dāng)明顯。MAS的估計(jì)患病率則介于1.9~4.9之間。這些地域和人口差異表明，環(huán)境和/或遺傳及表觀遺傳因素促成了MSA的發(fā)病機(jī)制。

　　遺傳學(xué)

　　值得注意的是，針對(duì)尸檢證實(shí)的日本家族性MSA患者的全基因組測(cè)序研究顯示，在COQ2基因上存在一個(gè)編碼4-羥基苯甲酸聚異戊烯化轉(zhuǎn)移酶功能相關(guān)的基因突變。該研究提供的證據(jù)還表明，受試者的COQ2基因存在一種常見變異和多種少見變異，而且所有這些變異都能導(dǎo)致其4-羥基聚異戊烯基轉(zhuǎn)移酶活性降低，并與日本患者的MSA風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。此外，一項(xiàng)針對(duì)MSA患者和人口相匹配對(duì)照者的全基因組復(fù)雜特征分析大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，MSA的估計(jì)遺傳力為2.09-6.65%。這種遺傳力度差異可以通過隊(duì)列中存在誤診病例加以解釋，并表明了且其共同的遺傳基礎(chǔ)。

　　候選者全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示，α-突觸核蛋白基因（SCNA）變異與MAS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；但納入了918例MSA和3864名對(duì)照者（均為歐洲血統(tǒng)）的首個(gè)MSAGWAS，沒能證實(shí)先前的候選者GWAS結(jié)果，且沒有一個(gè)單一的基因位點(diǎn)達(dá)到了全基因組分析的顯著性差異。而增加GWAS權(quán)威性的其它研究仍在進(jìn)行中。此外，DNA和RNA測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，也將推動(dòng)MSA病理學(xué)中遺傳因素的進(jìn)一步研究。

　　危險(xiǎn)因素

　　在風(fēng)險(xiǎn)因素方面，來自北美洲的一個(gè)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)溶劑、塑料單體和添加劑、殺蟲劑，以及金屬元素的職業(yè)暴露等，在MAS患者中特別常見。一項(xiàng)涵蓋歐洲的多中心病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，從事農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者發(fā)生MAS的風(fēng)險(xiǎn)增加，但這些觀察結(jié)果并不能被復(fù)制。與健康對(duì)照者相比較，MSA患者的吸煙比例似乎較少（類似如帕金森病患者），提示吸煙對(duì)突觸核蛋白病患者有神經(jīng)保護(hù)作用?？傮w而言，目前還沒有發(fā)現(xiàn)單一的環(huán)境或職業(yè)因素，可明確修飾MAS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

　　神經(jīng)病理學(xué)

　　在神經(jīng)病理學(xué)方面，MSA的特征是存在以異常折疊a-突觸核蛋白為主要成分的胞質(zhì)包涵體。這些嗜銀聚集體主要見于少突膠質(zhì)細(xì)胞的胞漿內(nèi)，所以被稱為（少突）膠質(zhì)細(xì)胞包涵體（GCI）。雖然自發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白以來已有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但我們對(duì)于MSA發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍不全面。而少突膠質(zhì)細(xì)胞α-突觸核蛋白聚集和線粒體功能障礙等，可能是MSA相關(guān)病理生理的關(guān)鍵因素。

　　臨床表現(xiàn)

　　首個(gè)MSA相關(guān)癥狀通常在60~70歲時(shí)出現(xiàn)?；颊叩臒o力會(huì)無情地進(jìn)展，預(yù)期壽命也會(huì)降低。其中位生存期為癥狀發(fā)生后6~9年。兩類重要的運(yùn)動(dòng)障礙疾病MSA-P和MSA-C，可以從臨床上進(jìn)行鑒別，但帕金森綜合癥（PD）和小腦癥狀常有重疊，且許多患者會(huì)表現(xiàn)出混合表型。運(yùn)動(dòng)表型的發(fā)生頻率存在地域差異。MSA-P在西方國家MSA患者中的占比高達(dá)80%，而日本患者則以小腦癥狀更常見。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求所有MSA患者都具有明顯的自主神經(jīng)功能障礙，并且以泌尿生殖系和心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能受累為主。依據(jù)當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷路徑如圖2所示。

　　圖2MSA診斷方案。圖片概述了多系統(tǒng)萎縮（MSA）目前的共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)。明確的MSA診斷只能通過尸檢得出。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括兩個(gè)不同水平的診斷確定性。MSA-C=具有小腦特征的MAS；MSA-P=以帕金森綜合癥為主的MAS；SPECT=單光子發(fā)射CT。

　　MSA的帕金森綜合癥主要是一種快速進(jìn)展的運(yùn)動(dòng)不能-僵硬綜合征，其特征是運(yùn)動(dòng)減少且緩慢，并伴有肌肉僵硬和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)抵抗。由于紋狀體的退行性變，患者對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)不佳，且早期出現(xiàn)姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙。此外，患者常表現(xiàn)出面部肌張力障礙和特征性的高調(diào)構(gòu)音障礙。MSA相關(guān)的小腦癥狀包括步態(tài)和肢體性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙（也被稱為爆炸式語言）、小腦性眼球運(yùn)動(dòng)障礙，如凝視誘發(fā)的眼震和大范圍掃視等。

　　MSA相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙（家族性自主神經(jīng)異常）主要累及泌尿生殖系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。而且，早發(fā)和嚴(yán)重家族性自主神經(jīng)異常是患者具有更快速進(jìn)展病程的預(yù)測(cè)因子。MSA患者常表現(xiàn)出廣泛的泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙，包括男性的勃起功能障礙和女性的生殖器敏感性降低；尿頻、尿急、膀胱排空不完全；而尿失禁是其最常見的表現(xiàn)。在疾病早期階段，泌尿生殖系統(tǒng)癥狀有時(shí)會(huì)成為患者的最突出表現(xiàn)，以致有高達(dá)43%的MAS患者會(huì)接受徒勞的前列腺或膀胱頸部外科手術(shù)。神經(jīng)源性直立性低血壓是由去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞不足，去甲腎上腺素從交感神經(jīng)血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放減少所致。通過病變部位可區(qū)分MSA與PD，前者主要表現(xiàn)為中樞去甲腎上腺素能衰竭和相對(duì)較少的外周神經(jīng)受累。除了反復(fù)暈厥，直立性低血壓的其它特征性癥狀包括頭暈、惡心、全身無力、震顫、頭痛、頸部疼痛（常被描述為“衣架痛”，也就是只發(fā)生在直立位時(shí)的疼痛）。左旋多巴治療、體液不足，以及感染或身體失調(diào)所致的降壓作用，可能使患者對(duì)直立挑戰(zhàn)的不耐受性進(jìn)一步惡化。MSA患者自主神經(jīng)功能障礙的其它常見癥狀包括少汗、無汗等。而在前瞻性臨床病理學(xué)研究中，也有節(jié)前、后神經(jīng)節(jié)變性聯(lián)合出現(xiàn)的報(bào)告。

　　有高達(dá)50%的MSA患者存在錐體束征，并伴有全身性反射亢進(jìn)及足跖反射異常；其中，MSA-C出現(xiàn)這些體征的幾率較MSA-P1更高。出現(xiàn)痙攣性截癱也應(yīng)疑及MAS診斷。吞咽困難可見于約50%的早期MSA患者，且被證明是患者預(yù)后不良的指標(biāo)。此外，流涎也較常見。

　　軸向畸形如駝背、比薩綜合征和不對(duì)稱性頸項(xiàng)前屈是MSA患者的常見表現(xiàn)，但似乎只有不相稱性頸項(xiàng)前屈為MSA所特有；其余均為非特異性表現(xiàn)，在其他神經(jīng)退行性帕金森綜合癥中也可發(fā)生。左旋多巴治療誘發(fā)或加重肌張力障礙性運(yùn)動(dòng)，反映了紋狀體的病理異常，也表明其劑量可能需要減少。多發(fā)性微小肌陣攣（polyminimyoclonus，往往是牽張敏感性的），可見于許多MSA患者，但在無癡呆的PD患者中卻很少見。

　　夜間或白天呼吸喘鳴（通常歸因于聲帶麻痹），已被認(rèn)為是患者預(yù)后不良的因素。一項(xiàng)針對(duì)30例MAS患者的研究表明，夜間喘鳴的發(fā)生是患者疾病過程中的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，其出現(xiàn)會(huì)加速患者死亡。睡眠結(jié)構(gòu)破壞在MAS中也較常見。REM睡眠行為障礙（RBD，顯示與潛在的α-突觸核蛋白包含物病理相關(guān)）常常先于運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)；而且，幾乎所有MSA患者都會(huì)在其病程的某一階段出現(xiàn)RBD表現(xiàn)。

　　診斷與鑒別診斷

　　診斷性檢測(cè)，如自主神經(jīng)功能測(cè)試、外括約肌肌電圖（EMG）和影像學(xué)檢查，可用于支持MSA診斷并排除其他疾病?？梢詸z測(cè)主動(dòng)（站立試驗(yàn)）或被動(dòng)直立挑戰(zhàn)試驗(yàn)（直立傾斜試驗(yàn)）期間血壓和心率變化的心血管自主神經(jīng)功能檢查，可用以確定患者體位性低血壓的存在和嚴(yán)重程度。此外，對(duì)于疑似MSA患者，有必要通過床旁殘余膀胱體積測(cè)量，來明確其是否存在膀胱排空不完全。與脊髓骶部副交感節(jié)前神經(jīng)核團(tuán)變性相一致的肌電圖表現(xiàn)，在MAS患者中較常見。而氣味鑒別試驗(yàn)也是一種可能有助于鑒別神經(jīng)退行性帕金森綜合癥的快速臨床評(píng)估方法。其中，明顯的嗅覺缺失不支持將MSA作為最終診斷。

　　在神經(jīng)影像學(xué)方面，基于放射性示蹤劑的功能性成像方法，可用以支持MSA的診斷。MRI檢查顯示殼核、橋腦和小腦中腳萎縮，以及第四腦室擴(kuò)張，提示為MSA（圖3）。此外，還可以觀察到T2加權(quán)MRI序列上的信號(hào)強(qiáng)度變化。特別是“十字”征（腦橋水平的十字形高信號(hào)）和“殼核裂隙征（殼核背外側(cè)緣的高信號(hào)）有很高的陽性預(yù)測(cè)值及較高的敏感性。即使在疾病早期，殼核部位增加的區(qū)域性表觀擴(kuò)散系數(shù)也可用于MSA-P和PD的鑒別。

　　使用18F-FDG-PET檢測(cè)MSA患者靜息腦局部葡萄糖代謝模式的研究，顯示其紋狀體的葡萄糖代謝減少。而使用18F-氟代多巴(18F-fluorodopa)PET或123I-2p-甲基酯-3p-4-（碘苯基）莨菪烷（123I-p-cit）SPECT方法進(jìn)行的突觸前多巴胺能功能成像，或許不能令人滿意地區(qū)分MSA和PD，因?yàn)橥挥|前紋狀體黑質(zhì)終端變性是這兩種疾病的共同特征。相反，配體評(píng)估（特別是針對(duì)突觸后多巴胺能神經(jīng)的多巴胺D2受體配體），則有助于PD（信號(hào)正?；蛟鰪?qiáng)）和MSA（信號(hào)減低）的鑒別。

　　神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙病變的鑒別診斷可能非常困難。正如臨床-病理研究所顯示的那樣，目前的共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)特異性雖高，敏感性卻不理想。Lewy體癡呆（DLB）是最常見的誤診原因，推測(cè)與帕金森綜合癥和早期自主神經(jīng)衰竭是DLB和MAS的共同特征有關(guān)。盡管晚期MSA患者可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，但疾病早期出現(xiàn)的明顯認(rèn)知功能障礙，不符合MSA的診斷，而且是鑒別MSA和DLB的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。PD和進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）是另外兩個(gè)與早期MSA難以區(qū)分的相關(guān)疾??；但其不同的病程（MSA和PSP病情進(jìn)展迅速，而PD進(jìn)展緩慢）和其它特征的出現(xiàn)（如核上性凝視麻痹），通常能使臨床醫(yī)生在隨訪期間獲得正確的最終診斷。不明原因的散發(fā)性成年起病性共濟(jì)失調(diào)（又稱為特發(fā)性遲發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)）是成年人最常見的單純性和漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)，也是一組病因各異的異質(zhì)性疾病的總稱。而這類患者的RBD和嚴(yán)重自主神經(jīng)衰竭表現(xiàn)，可能有助于其為MSA-C的診斷。表1總結(jié)了可能與MSA表型類似的其他各種疾病。