近日，來自中國科大申勇教授課題組聯(lián)合多國研究小組發(fā)現(xiàn)了一種或能用于早期診斷阿爾茨海默癥的生物標(biāo)志物——BACE1，檢測血液中BACE1的活性可以在早期臨床階段，即輕度認(rèn)知損傷狀態(tài)（MCI）預(yù)測阿爾茨海默病（AD）的發(fā)生及發(fā)展。

　　研究發(fā)現(xiàn)，檢測血液中β-分泌酶（BACE1）的活性可以在早期臨床階段，即輕度認(rèn)知損傷狀態(tài)（MCI）預(yù)測阿爾茨海默病（AD）的發(fā)生及發(fā)展。生物探索的記者就這一研究成果對申勇教授進(jìn)行了專訪。

　　阿爾茨海默病，又稱老年癡呆癥，是一種與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，該病表現(xiàn)為大腦認(rèn)知功能減退，包括在發(fā)病初期癥記憶力下降，情緒異常，并逐漸喪失生活自理能力，不僅病人痛苦不堪，也給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。AD至今仍然無法預(yù)防，治療及治愈。隨著人類壽命延長，老年人口數(shù)增加，AD患者也越來越多。僅在美國，就有超過500萬的人口罹患AD。許多患者在被確診為AD時(shí)，疾病往往已經(jīng)發(fā)展到中晚期。一些研究發(fā)現(xiàn)，AD患者在出現(xiàn)明顯癥狀的十幾年前大腦可能就已經(jīng)發(fā)生認(rèn)知、心理上的改變。因此，進(jìn)行早期診斷和干預(yù)對于延緩阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展，減輕家庭、社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有重要意義。

　　目前對阿爾茨海默病仍然缺乏有效的早期診斷方法。申勇教授表示，尋找AD早期的生物標(biāo)志物是許多科研人員正在關(guān)注的焦點(diǎn)。除PET、核磁及認(rèn)知、心理檢測之外，更多人開始關(guān)注蛋白質(zhì)或小分子。比如，一些研究試圖在腦脊液中尋找疾病相關(guān)的蛋白或小分子。但是，這種創(chuàng)傷性的檢測方式不容易被患者接受。而這項(xiàng)新研究在血液中找到了一種可能的AD生物標(biāo)志物。

　　β淀粉樣蛋白（Aβ）的異常聚集引起神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能減退，在AD發(fā)病過程中扮演著重要角色。Aβ由β淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）水解產(chǎn)生，BACE1是這一過程中的關(guān)鍵酶。BACE1在AD患者大腦的神經(jīng)元中高度表達(dá)，被認(rèn)為在AD病理和生理學(xué)中起著重要的作用。

　　申勇教授等人曾報(bào)道AD患者大腦和腦脊液中BACE1水平上升。這次在新研究中，研究人員從三個(gè)獨(dú)立的國際著名AD或認(rèn)知障礙研究臨床中心及門診分別招募了224名受試者：75名可能的AD患者，96名MCI患者和53名年齡、性別匹配的健康對照。申勇教授及研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MCI和AD患者血液中BACE1蛋白表達(dá)水平及其酶活性均比對照組健康老年人顯著升高。而且，AD患者中BACE1活性的增加與AD臨床認(rèn)知量表，即簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評測的嚴(yán)重程度有關(guān)——BACE1的酶活性與疾病嚴(yán)重程度成正比。申勇教授表示，MCI是AD早期階段之一，但并非所有的MCI患者都會轉(zhuǎn)化為AD。最令人驚喜的是，他們在研究中發(fā)現(xiàn)那些最終轉(zhuǎn)化成AD的MCI患者血液中的BACE1酶活性更高，而沒有轉(zhuǎn)化成AD的MCI患者血液中BACE1酶活性相對較低。這意味著血液中BACE1酶的活性可以預(yù)測MCI是否會向AD轉(zhuǎn)換。

　　本研究的資深作者，皮埃爾和瑪麗居里大學(xué)的HaraldHampel博士說：“我們的研究結(jié)果表明，BACE1活性可能成為一個(gè)用于早期檢測，診斷和研究AD的新的生物標(biāo)志物，并能成為追蹤疾病發(fā)展的有力工具。BACE1作為一個(gè)血液生物標(biāo)志物也可以作為目前AD治療中BACE-抑制劑試驗(yàn)結(jié)果，從而優(yōu)化關(guān)鍵治療試驗(yàn)的設(shè)計(jì)以增加它們成功的幾率。”與利用腦脊液來診斷AD不同，通過檢測血液生化改變來檢測AD發(fā)展具有明顯優(yōu)勢。申勇教授說，目前一些AD藥物臨床試驗(yàn)的失敗的原因之一是由于缺乏一個(gè)客觀指標(biāo)來衡量藥效，他們希望能BACE1酶的活性能夠成為一個(gè)可靠的藥效學(xué)指標(biāo)。

　　談到下一步實(shí)驗(yàn)計(jì)劃時(shí)，申勇教授表示他們正在與全球多個(gè)AD臨床神經(jīng)科學(xué)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作，希望能更大規(guī)模重復(fù)這些數(shù)據(jù)。目前，研究小組每六至十二個(gè)月從AD患者或MCI被試者中收集血液和腦脊液樣本，進(jìn)行表型、基因型、生物標(biāo)志物研究，同時(shí)臨床評估他們的認(rèn)知和行為癥狀。在接下來，研究小組將利用淀粉樣蛋白PET成像技術(shù)縱向觀察目前無癥狀的臨床前風(fēng)險(xiǎn)人群。申勇教授說，通過300多人的縱向調(diào)查，這項(xiàng)研究將能夠確定BACE1活性是否可以預(yù)測未來疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)換為最早出現(xiàn)的臨床癥狀以及腦功能下降率。他希望在不遠(yuǎn)的將來，這項(xiàng)研究成果能應(yīng)用于臨床。最后，申勇教授表示他們還在尋找更多的AD生物標(biāo)志物，鑒于AD病理十分復(fù)雜，因此還需要更多的生物標(biāo)志物來進(jìn)行準(zhǔn)確判斷。