去年8月，PD-1單抗Opdivo在一項代號為“CheckMate026”的非小細胞肺癌（NSCLC）三期臨床試驗中意外失敗，直接拖累BMS股價大幅下滑。但根據(jù)剛剛召開的AACR2017大會發(fā)布的一項最新報告，研究人員在采用腫瘤突變負荷（TMB）作為標志物對CheckMate026三期臨床試驗進行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，如果選擇TMB作為Opdivo治療NSCLC的biomarker，能顯示出更明顯的臨床獲益。

　　該研究發(fā)現(xiàn)，在TMB高表達的病人中，采用Opdivo進行治療后，客觀緩解率（ORR，47%vs28%）和無進展生存期（PFS，9.7vs5.8個月）均顯著優(yōu)于化療[1]，這一結(jié)果讓Opdivo成為NSCLC一線用藥重燃希望。

　　要了解這項研究的重要意義，還得從去年Opdivo折戟一線NSCLC治療的臨床試驗說起，也不得不提其與老對手默沙東Keytruda相愛相殺的歷史。

　　2016年8月，BMS對外宣布了名為“CheckMate026”的三期臨床試驗的核心數(shù)據(jù)，在PD-L1表達>5%的NSCLC患者中，Opdivo相比化療，對PFS（4.2vs5.9個月）和OS（14.4vs13.2個月）都沒有顯著提高。反觀默沙東的Keynote024研究，在PD-L1表達>50%的NSCLC患者中，ORR、PFS甚至OS均完勝化療，之后也是憑此數(shù)據(jù)順利拿下一線治療NSCLC的適應癥。BMS的股價當時一夜之間跌去200億美元，以慘痛的代價教育后來者PD-L1表達>5%不是一個好的患者入組指標[2]。

　　2016年10月，在歐洲腫瘤年會上，BMS公布了CheckMate026的詳細數(shù)據(jù)，結(jié)果依舊令人沮喪，即使PD-L1表達>50%的患者，Opdivo的療效也沒有顯示優(yōu)勢，股價一天之內(nèi)又跌了10%[3]。相信此刻BMS的內(nèi)心是崩潰的，為什么別人家的PD-L1高表達獲益這么好？問題究竟出在哪里？

　　大量的臨床前和臨床研究顯示，Keytruda和Opdivo這兩個藥物高度相似。在兩家公司分別開展的“Keynote024”和“CheckMate026”這兩項臨床試驗中，也都是以PD-L1的表達作為入組標準，唯一不同的是Opdivo選擇PD-L1>5%作為區(qū)分患者的指標，Keytruda選擇PD-L1>50%為指標。同為PD-1抑制劑，作用機制也基本相同，且有相似的臨床設(shè)計，為什么帶來了南轅北轍的研究結(jié)果？Opdivo當時的這一跤，跌得不明不白。

　　科學研究容不得僥幸心理，真理也是越辯越明，面對基于PD-1治療NSCLC的巨大市場，尤其是一線治療市場，BMS放棄這一領(lǐng)域幾乎是不可能的。由于對PD-L1表達檢測，本身就存在一些挑戰(zhàn)[4-5]，在新的回顧性研究中，研究人員認真考慮了所有可能的影響因素。最終，在2017年4月的AACR大會上，新研究探索了在TMB高表達病人中免疫治療是否優(yōu)于鉑類為基礎(chǔ)的化療，結(jié)果得到了肯定！這是第一項分析TMB和PD-1抑制劑的臨床獲益相關(guān)性的重量級III期隨機對照研究。這項回顧性研究顯示，Opdivo在TMB高表達病人中ORR和PFS結(jié)果顯著優(yōu)于鉑類為基礎(chǔ)化療。

　　事實上，此次研究選擇TMB作為區(qū)分腫瘤免疫治療獲益人群并非一時的誤打誤撞，而是有著深厚的科學基礎(chǔ)。腫瘤是基因突變積累到一定程度引起的疾病，基因突變產(chǎn)生的腫瘤新抗原會被免疫系統(tǒng)識別，進而被免疫系統(tǒng)殺死和清除。TMB負荷越高，腫瘤表達的新抗原越多，被免疫系統(tǒng)識別的可能性也就越大。除了新抗原數(shù)量之外，質(zhì)量也至關(guān)重要[6-7]。

　　如今，國內(nèi)不少企業(yè)在從事TMB與PD-1藥物臨床療效關(guān)聯(lián)性的研究，一些領(lǐng)先企業(yè)也已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)產(chǎn)品，比如裕策生物開發(fā)的專門針對腫瘤免疫治療的基因檢測產(chǎn)品YuceOneTM，其核心競爭優(yōu)勢就是在對免疫和腫瘤深刻理解的基礎(chǔ)上，針對TMB檢測從頭設(shè)計基因panel，測試結(jié)果優(yōu)于國際同行。此外，在上個月，該公司發(fā)起了天梯計劃[8]，以進一步的探索和引領(lǐng)腫瘤精準免疫治療的方向。針對新抗原發(fā)現(xiàn)，AACR墻報#628Neoantigenspredictedbyclonalmutationanalysisinlungadenocar-cinomapatients也展現(xiàn)了其和國內(nèi)科研機構(gòu)在neoantigen發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化應用上的技術(shù)實力。

　　相比于針對特定基因突變起作用的腫瘤靶向治療藥物，免疫檢查點抑制劑療法代表了完全不同的抗腫瘤機制和療法。因其對惡性/晚期腫瘤治療的有效性和多癌種適用性，近年來異?；鸨?，不斷有新的適應癥和藥物獲批。

　　根據(jù)不完全統(tǒng)計，除了已經(jīng)上市的Yervoy（CTLA-4）、Opdivo（PD-1），Keytruda（PD-1），Tecentriq（PD-L1）之外，全球藥物研發(fā)管線有數(shù)十種免疫檢查點抑制劑，國內(nèi)布局PD-1/PD-L1藥物的企業(yè)也有數(shù)十家。

　　根據(jù)公開信息顯示，譽衡藥業(yè)、嘉和生物已將TMB納入其臨床試驗的檢測范圍。鑒于AACR大會上對CheckMate026研究的回顧性分析結(jié)果，TMB對可能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益的患者有更好的區(qū)分度，未來應該會有更多藥企選擇將TMB納入免疫檢查點抑制劑類藥物臨床試驗的檢測范圍（來源：測序中國微信公眾號）。