乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有諸多問題在國際上并沒有達成一致的共識，它也是我國晚期乳腺癌治療中最為困惑的部分。

　　骨窗CT評價溶骨轉(zhuǎn)移療效并指導治療

　　在每一線的解救治療前，均首先要通過骨窗CT了解基線情況是成骨性轉(zhuǎn)移還是溶骨性轉(zhuǎn)移。溶骨表示病變的惡化和進展，需要積極合理的治療；如果是混合性轉(zhuǎn)移，因為包含有溶骨的成分和內(nèi)容，也應當作為目標病灶給予藥物治療。

　　在晚期乳腺癌的解救治療中，療效評價是指導治療的關(guān)鍵。"效不更方，無效必改"是治療的準則。1981年WHO對骨轉(zhuǎn)移的療效評價標準是溶骨病灶縮小、出現(xiàn)鈣化為部分緩解(partialresponse，PR)。

　　這個標準至今還在指導臨床應用，有非常重要的現(xiàn)實意義。根據(jù)我們的臨床實踐，有效患者的鈣化修復，不論化療、內(nèi)分泌治療，甚至單純切除卵巢，均只需要1個月就可看到治療效果。

　　但是我們也發(fā)現(xiàn)，PR后出現(xiàn)的鈣化是不會消退的。因此，采用骨窗CT的評效標準中不應當有完全緩解(completeresponse，CR)。

　　在治療過程中，如果既沒有出現(xiàn)新的成骨修復表現(xiàn)，也沒有出現(xiàn)新的溶骨惡化征象及其他新的轉(zhuǎn)移病灶，即可以判為疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD)。如果能夠維持SD≥6個月，其生存時間與有效患者相仿，故稱之為臨床獲益。

　　對于應用內(nèi)分泌治療而獲得長期SD的患者，可不急于更改其他的藥物，因為內(nèi)分泌治療反應小，患者生活質(zhì)量好，更改方案未必能夠使患者獲得更好的治療效果。

　　我們的早期研究表明，在骨轉(zhuǎn)移患者中雌激素受體(estrogenreceptor，ER)和(或)孕激素受體(progesteronereceptor，PR)的陽性率可高達76.6%(209/273)，明顯高于國內(nèi)7個單位檢測的乳腺癌激素受體陽性率。

　　而內(nèi)分泌治療與化療對骨轉(zhuǎn)移的有效率相仿，但由于內(nèi)分泌治療的用藥時間明顯延長，其臨床獲益率、治療失敗時間和治療進展時間均明顯優(yōu)于化療。因此在骨轉(zhuǎn)移的治療中，內(nèi)分泌治療居于非常重要的地位。

　　骨轉(zhuǎn)移治療后共有3種疾病進展(progressivedisease，PD)表現(xiàn)：

　　(1)出現(xiàn)新的溶骨性病灶，或原有溶骨性病灶還在擴大；

　　(2)原有成骨性病灶密度降低，逐步轉(zhuǎn)為溶骨性病灶；

　　(3)出現(xiàn)骨骼以外，譬如骨髓、脊髓、肝、腦等新的轉(zhuǎn)移，這是骨轉(zhuǎn)移最差的轉(zhuǎn)歸，也是最需要我們盡力避免或推遲出現(xiàn)的結(jié)果。

　　在單純骨轉(zhuǎn)移的治療過程中，患者一旦出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，預后極差。因此，在治療過程中不要忽視定期的全身檢查，如果發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，就以內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病情變化來判斷治療效果，決定下一步的治療，不再重點關(guān)注溶骨和成骨圖像了。

　　單純骨轉(zhuǎn)移患者的溶骨和成骨變化與其總生存時間有關(guān)。我們曾對137例從未使用雙膦酸鹽、而系統(tǒng)接受化療和內(nèi)分泌治療的溶骨性或混合性轉(zhuǎn)移患者進行生存分析。

　　結(jié)果顯示，79例治療后出現(xiàn)成骨、鈣化、修復，或SD≥6個月患者的中位生存時間為74個月，最長者達到190個月；而未獲益的58例患者的中位生存時間僅為33個月，差異有統(tǒng)計學意義(P＝0.0005)。

　　乳腺癌患者成骨性病灶的處理

　　在乳腺癌患者中，真正的成骨性轉(zhuǎn)移比較少見，從骨窗CT上看，它們與溶骨性轉(zhuǎn)移及混合性轉(zhuǎn)移治療后所出現(xiàn)的鈣化修復屬于同一種表現(xiàn)，都是因為成骨細胞處于活躍狀態(tài)，致使骨代謝平衡傾向骨形成。因此我們有理由相信，成骨性轉(zhuǎn)移是一種特殊的、相對穩(wěn)定的狀態(tài)及類型。

　　如果將成骨性轉(zhuǎn)移與溶骨病灶同等對待，就可能會在臨床處理中出現(xiàn)以下3種偏差：

　　(1)很多影像科醫(yī)師看到治療后溶骨病灶中出現(xiàn)的成骨鈣化，常會誤報"病情明顯惡化進展，從溶骨性轉(zhuǎn)移，變?yōu)槌晒切赞D(zhuǎn)移"，以致臨床醫(yī)師和患者都不敢再按原方案治療。

　　因此臨床醫(yī)師一定要自己看CT骨窗的片子，只要患者癥狀減輕，再結(jié)合骨窗出現(xiàn)的成骨改變，就可以判斷病情好轉(zhuǎn)，"效不更方"繼續(xù)大膽用藥。

　　(2)很多臨床醫(yī)師在治療過程中，碰到目標病灶以外的、原來正常部位出現(xiàn)了成骨不斷增多的病例，就誤認為病情加重而改變治療方案，最后越換越亂，無法收拾殘局。

　　其實在有效治療后，不僅溶骨破壞轉(zhuǎn)向了成骨修復，而且還有不少治療前尚未來得及表現(xiàn)溶骨破壞的病灶部位，也出現(xiàn)了成骨修復。成骨病灶數(shù)目，往往會多于原來溶骨破壞的地方。

　　這就是不少研究中曾報道過的"閃爍現(xiàn)象"，應當提醒臨床醫(yī)師不要被這種假性進展所欺騙。

　　(3)有些患者沒有經(jīng)歷溶骨破壞的過程，檢查一發(fā)現(xiàn)就是單純的成骨病灶。很多醫(yī)師會因為出現(xiàn)新病灶而判斷腫瘤進展是PD的表現(xiàn)，予以雙膦酸鹽、強烈化療，甚至加用局部放療。

　　其實不然，即使同時有血清腫瘤標志物增高，PET－CT顯示高代謝，穿刺證實轉(zhuǎn)移癌，但是新病灶顯然已經(jīng)處于穩(wěn)定修復狀態(tài)，不需要應用雙膦酸鹽。

　　如果患者是ER陽性，則適合內(nèi)分泌治療；如果是在輔助內(nèi)分泌治療過程中發(fā)現(xiàn)成骨轉(zhuǎn)移，那就按照"效不更方"的原則繼續(xù)原方案治療。

　　即使ER陰性和(或)HER－2陽性也不必立刻進行化療和(或)抗HER－2治療，因為他們的治療迫切性遠不如溶骨那么強烈，而且他們的療效評價還有分歧。

　　1981年的WHO標準中指出，成骨性病灶密度減低至少4周為PR。但是我們在臨床實踐中卻發(fā)現(xiàn)是相反的現(xiàn)象，成骨性轉(zhuǎn)移的PR，并不是骨質(zhì)密度減低，而同樣是鈣化增加。如果骨質(zhì)密度降低，反而很可能就慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)閻夯M展的PD。

　　由于大家對療效的認識不同，很難確定全身治療何時停藥。因此可以先觀察，等待出現(xiàn)溶骨或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移后再考慮化療和(或)抗HER－2治療。

　　理順抗乳癌藥及雙膦酸鹽之間的關(guān)系

　　我們過去的研究已經(jīng)明確，骨轉(zhuǎn)移的患者在整個病程中，累及內(nèi)臟的比例高達61.2%(211/345)。如果通過有效的全身手段治療骨轉(zhuǎn)移病灶，將能同時控制潛伏在其他部位的亞臨床病灶；如果將內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的時間推遲到半年以后，患者的預后將會有明顯改善。

　　而要推遲內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，既不能依靠局部的放射治療，也不能依靠雙膦酸鹽治療，只能依靠有效的抗乳腺癌的全身藥物治療才能達到。

　　長期以來，我國臨床醫(yī)師并沒有對藥物治療療效的科學評價給予應有的重視，而是把雙膦酸鹽的治療地位抬到了過高的位置。

　　雖然雙膦酸鹽可以在體外激活人表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性，殺傷腫瘤細胞；也有少數(shù)研究顯示，雙膦酸鹽可以延長乳腺癌患者的術(shù)后無病生存時間，但這些結(jié)果均來自非骨轉(zhuǎn)移患者的研究。

　　2012年，美國安德森腫瘤中心的一項有關(guān)314例乳腺癌單純骨轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究顯示，雙膦酸鹽并不能延長患者的無進展生存時間和總生存時間。

　　但是有學者認為，其抑制破骨細胞介導的骨吸收可促進鈣質(zhì)的沉積，甚至擔心會由此妨礙藥物療效的評價。

　　但在臨床實踐中，我們既未見到單用雙膦酸鹽獲得鈣化修復的個案病例，也未見到因為長期合用雙膦酸鹽，造成所謂的鈣質(zhì)沉積而掩蓋抗乳腺癌藥物的真實療效。

　　其實，雙膦酸鹽只是一類在有效的抗乳腺癌治療前提下，減少或推遲骨相關(guān)事件的輔助藥物。所謂骨相關(guān)事件是指高鈣血癥、承重長骨的病理骨折、轉(zhuǎn)移椎體的脊髓壓迫以及因骨轉(zhuǎn)移病情加重而需要進行手術(shù)或放射治療，也有學者將骨轉(zhuǎn)移的劇烈疼痛列在其中。

　　在20世紀初，雙膦酸鹽作為治療惡性腫瘤高鈣血癥的藥物在我國進行進口前注冊試驗，為此我們曾經(jīng)對19506例惡性腫瘤患者進行血清鈣篩查，其中有高鈣血癥18例，發(fā)病率僅為0.92‰，而且這類伴有高鈣血癥患者的臨床癥狀也并不兇險和嚴重。

　　目前，雙膦酸鹽藥物的適應證已經(jīng)改為減少骨相關(guān)事件的輔助藥物，在全球應用都呈現(xiàn)"戲劇性"大幅增長。但是我們認為，至少胸骨和肋骨轉(zhuǎn)移的患者，因不可能產(chǎn)生長骨骨折和脊髓壓迫，并不需要用雙膦酸鹽。

　　但是很多臨床醫(yī)師只要看到骨掃描的濃聚病灶或磁共振的異常信號，不管是否確診骨轉(zhuǎn)移，更不管是溶骨還是成骨轉(zhuǎn)移，就開始長期使用雙膦酸鹽并加局部放療。

　　國外使用雙膦酸鹽的目的，是為了推遲或不采用放療，以便盡量延長乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的藥物治療時間，因此他們定義，凡實施放療者就是發(fā)生了一種骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件。而我國臨床醫(yī)師一般是采用雙膦酸鹽同時聯(lián)合放療，是在重復過度治療。

　　這種不合理的治療模式不僅浪費了醫(yī)療資源、導致腎功能損害和頜骨壞死等嚴重不良反應，還會影響骨轉(zhuǎn)移藥物療效的評價。

　　因為前期雙膦酸鹽聯(lián)合放療可使放射野內(nèi)的骨轉(zhuǎn)移病灶呈現(xiàn)濃密鈣化，在這種背景上進行任何藥物治療都是觀察不到療效的。

　　因此過早進行放療，就封閉了評價藥物療效的窗口。雖然有的醫(yī)師會在放療后再給患者應用全身藥物治療，但已無法判斷藥物對骨轉(zhuǎn)移的療效，更無法預測是否能夠控制潛伏于內(nèi)臟的亞臨床病灶。

　　總之，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有諸多問題在國際上并沒有達成一致的共識，它也是我國晚期乳腺癌治療中最為困惑的部分。

　　但是我們希望，在循證醫(yī)學的指導下，通過個案患者的逐漸積累，不斷實踐，不斷思索，使乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療水平逐步提高，造福于患者。