神經(jīng)內分泌腫瘤（NENs）是一類起源于干細胞且具有神經(jīng)內分泌標記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤。其中，胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤（GEP-NENs）主要發(fā)生在消化道或胰腺，能產(chǎn)生5-羥色胺代謝產(chǎn)物或多肽激素，如胰高血糖素、胰島素、胃泌素或促腎上腺皮質激素等。

　　如果腫瘤分泌的激素能引起相應的臨床癥狀，歸為功能性NENs；如果血和尿液中可以檢測到胰多肽（PP）等激素水平升高，卻無相關癥狀（即使存在腫瘤壓迫的表現(xiàn)），通常歸為無功能性NENs。在第2版中國GEP-NENs專家共識中，NENs仍然包括所有高、中、低分化的神經(jīng)內分泌腫瘤；NETs是指高、中分化的神經(jīng)內分泌瘤；而NEC則是指低分化的神經(jīng)內分泌瘤。

　　胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（pNEN）約占NEN的4%~8%，60%以上的pNEN患者確診時已發(fā)生遠處轉移。

　　約30%~40%的pNEN為功能性腫瘤，最常見的功能性pNEN為胰島素瘤，其次為胃泌素瘤，約25%的胃泌素瘤發(fā)生于胰腺。其他罕見的功能性pNEN（RFTs）如舒血管腸肽瘤（VIPoma）、胰高血糖素瘤、促腎上腺皮質激素（ACTH）瘤等的發(fā)病率均在0.02/100000以下。

　　由于pNEN的高度異質性以及臨床表現(xiàn)的復雜性，患者的個體化治療依賴于多學科的共同協(xié)作?，F(xiàn)有的治療方式包括內科藥物治療、外科手術治療、放射介入治療、肽受體介導的放射性核素治療（PRRT）等。內科治療藥物包括生物治療藥物、分子靶向治療藥物和細胞毒化療藥物。

　　抗增殖治療

　　生物治療

　　主要包括干擾素（IFN）α-2b和生長抑素類似物（SSA），包括奧曲肽、奧曲肽微球及蘭瑞肽等。

　　SSA治療pNENs的ORR不到10%，但DCR可達50%~60%。多項回顧性和前瞻性研究表明，SSA一般用于進展緩慢的pNETs（G1/G2）；對于SRS陽性的G3患者也可以考慮，但不作為常規(guī)推薦。α干擾素單獨使用或聯(lián)合奧曲肽對進展期NETs具有一定療效，通常用于二線治療。

　　全身化療

　　鏈脲霉素聯(lián)合5-FU和/或表阿霉素治療G1/G2pNETs的證據(jù)較為充分，ORR為35%~40%。

　　2012年，Chan等曾報道一項小樣本的前瞻性研究，入組35例NETs，給予替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗治療，其中pNETs15例的ORR達到33%，mPFS達到14.3個月。由于替莫唑胺的臨床療效較好，目前推薦其單藥、聯(lián)合化療或者靶向藥物治療轉移性pNETs或pNEC。

　　鉑類聯(lián)合依托泊苷（EP/EC）是NEC的首選方案，NODICNEC研究結果顯示，EP/EC方案治療NEC的ORR為31%，mPFS為4個月，mOS為11個月。Ki-67＜55%的患者，對鉑類為基礎的化療有效率顯著低于Ki-67＞55%的患者，但生存時間可顯著延長。所以建議對于Ki-67＞55%首選EP/EC，而Ki-67＜55%的NEC一線可以考慮替莫唑胺為主的方案，同時結合分化程度進行選擇。

　　迄今尚無公認的二線治療方案。5-FU/卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑/伊立替康等方案，可以作為二線治療的選擇。對于一線治療緩解時間超過3個月的患者，在二線治療失敗后，也可考慮重新采用EP方案治療。

　　靶向治療

　　舒尼替尼和依維莫司對轉移性pNETs具有較好的療效及耐受性。

　　舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制包括血管內皮生長因子受體（VEGFR）與血小板源性生長因子受體（PDGFR）在內的至少9種受體酪氨酸激酶。在Ⅱ期臨床研究中，ORR為16.7%，DCＲ達68%，1年OS率為81.1%。

　　一項隨機、Ⅲ期臨床研究比較了舒尼替尼和安慰劑用于治療晚期pNETs的療效，舒尼替尼組患者的mPFS為11.4個月，而安慰劑組僅為5.5個月（P＜0.001）。根據(jù)交叉校正，提示舒尼替尼可產(chǎn)生6.3~16.7個月的生存獲益。因此，舒尼替尼可用于無法切除的局部晚期或轉移性pNETs。

　　依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑。在一項前瞻性、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期研究（RADIANT-3）中，410例高、中分化的晚期pNETs患者分別接受安慰劑和依維莫司10mg/日的治療。依維莫司組的mPFS為11個月，而安慰劑組僅為4.6個月。該研究中納入50%未接受過治療的患者，療效與接受過治療的患者類似。說明依維莫司可用于無法切除的局部晚期或轉移性pNETs。

　　肽受體放射性同位素治療（PRRT）

　　如果SRS提示病灶有放射性攝取時，PRRT可作為一種治療選擇。

　　臨床常用來標記SSA的放射性同位素主要有90Y和177Lu。近年一項臨床研究報道310例接受177Lu奧曲肽治療的GEP-NETs患者，分別有2%和28%的病例獲得CR和PR，且mTTP長達40個月。據(jù)文獻報道，PRRT治療相關不良反應的發(fā)生率較低，主要為血液學毒性和腎毒性。

　　由于缺乏一線治療的前瞻性研究數(shù)據(jù)，建議PRRT用于SSAs、化療及靶向藥物之后。

　　控制癥狀的治療

　　胰島素瘤

　　患者可通過少食多餐、靜脈輸注葡萄糖來調節(jié)血糖。長效SSA（奧曲肽、蘭瑞肽）可控制生長抑素受體2陽性的胰島素瘤患者的癥狀，但在某些患者中可能會加重低血糖，需謹慎使用和嚴密觀察。

　　胃泌素瘤（ZES）

　　組胺H2受體抑制劑（西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等）和PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑等），能夠控制胃酸過量分泌引起的ZES。雖然SSA也可同時下調胃泌素和胃酸水平，但因非口服制劑而較少使用。

　　其他功能性pNETs

　　SSA對于RFTs的癥狀控制療效顯著，尤其對于胰高糖素瘤、生長激素瘤及VIP瘤患者。在某些對SSA療效不佳的功能性pNETs患者中，α干擾素單藥或與SSA聯(lián)合治療可用于控制癥狀。

　　綜上所述，控制癥狀應首選SSA（酌情聯(lián)合或不聯(lián)合干擾素），針對不同的激素可使用相應的拮抗劑抑制其分泌。局部治療也可取得較好的效果。對轉移性胰島素瘤，可采用依維莫司以及PRRT作為控制癥狀的二線治療。