毫不夸張地說，選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）的問世徹底改變了精神科臨床實踐。除抑郁障礙外，SSRIs在焦慮障礙、經(jīng)前期心境障礙、進(jìn)食障礙等精神障礙的治療中均扮演著重要的角色。

　　目前，SSRIs類藥物主要包括六種，即「五朵金花」氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭，以及艾司西酞普蘭。目前，主流指南在進(jìn)行藥物推薦時往往強調(diào)SSRIs作為整體的療效及耐受性優(yōu)勢，但對于個體藥物的討論有限。事實上，這些藥物既有共同點，也有各自獨特的藥理學(xué)特征。

　　SSRIs的共同點

　　顧名思義，SSRIs的主要藥理學(xué)機(jī)制類似，即選擇性（Selective）對5-羥色胺（Serotonin）再攝?。≧euptake）進(jìn)行強效抑制（Inhibitor），機(jī)制為阻斷5-HT轉(zhuǎn)運體（SERT）。

　　基于單胺假說，當(dāng)機(jī)體處于抑郁狀態(tài)時，突觸前胞體樹突及突觸近軸突末端處的5-HT可能缺乏，單胺遞質(zhì)受體上調(diào)。服用SSRIs后，SSRIs可阻斷SERT，但并不像很多人所想象的那樣立即升高突觸處5-HT的水平，而是首先引發(fā)中縫核胞體樹突部位5-HT水平的顯著升高，刺激鄰近5-HT1A自受體，這一效應(yīng)可能與SSRIs治療初期的一些副作用（如焦慮的一過性加重）相關(guān)。一段時間后，5-HT1A受體下調(diào)脫敏，5-HT釋放脫抑制，繼而產(chǎn)生一系列藥理效應(yīng)。上述生理過程存在延遲，或可解釋SSRIs的起效延遲現(xiàn)象。

　　簡言之，目前看來，SSRIs仍是通過誘發(fā)關(guān)鍵通路5-HT再攝取的脫抑制發(fā)揮藥理效應(yīng)，這一過程頗為強效但存在延遲。SSRIs治療早期可出現(xiàn)種種副作用，但隨著特定受體的脫敏，這些副作用往往可以緩解。

　　從臨床角度而言，SSRIs的耐受性均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)抗抑郁藥；過量中毒風(fēng)險較低；用藥方便，每天基本僅需服用一次。另外，不同SSRIs的副作用也較為相似，如消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉等）、中樞神經(jīng)副作用（焦慮、失眠、頭暈等）、性功能障礙、5-HT綜合征等。

　　SSRIs的不同點

　　盡管SSRIs的機(jī)制類似，但臨床中患者對一種SSRI應(yīng)答/耐受不佳，而對另一種SSRI應(yīng)答/耐受良好的情況非常常見。上述現(xiàn)象提示，SSRIs之間存在微妙的差異。例如，不同SSRIs的「選擇性」有所差異；另外，除上文提到的阻斷SERT這一主要機(jī)制外，SSRIs往往具有一系列次要藥理學(xué)效應(yīng)，任何兩種SSRI均不盡相同。

　　氟西汀

　　關(guān)鍵特性：拮抗5-HT2C受體，微弱抑制NE再攝取，半衰期長

　　簡言之，拮抗5-HT2C受體可使NE和DA脫抑制釋放，進(jìn)而為氟西汀帶來「激活」特性：很多患者僅僅在服藥一次后即可感受到精力恢復(fù)及疲乏感的減輕。對于存在睡眠過多、精神運動性遲滯、疲乏等癥狀的患者，氟西汀可能是SSRIs中最為合適的。另外，該藥針對暴食的療效可能也與5-HT2C受體拮抗效應(yīng)有關(guān)。然而，激活作用也使得該藥可能不適用于伴有顯著激越、失眠及焦慮的患者：若進(jìn)一步激活，甚至可能引發(fā)驚恐發(fā)作。此外，氟西汀在高劑量下還具有較弱的NE再攝取抑制效應(yīng)。

　　氟西汀的半衰期較長（2-3天），活性代謝產(chǎn)物的半衰期更長（2周）。一方面，半衰期較長提示停藥癥狀的風(fēng)險較低；另一方面，清除較慢也意味著與其他藥物共存的時間延長：為降低5-HT風(fēng)險，氟西汀需停藥5周方能換用MAOIs，而其他SSRIs通常僅需2周。

　　帕羅西汀

　　關(guān)鍵特性：抗膽堿能效應(yīng)，阻斷NE轉(zhuǎn)運體，性功能障礙，停藥癥狀

　　帕羅西汀有助于使患者平靜下來，可能與其相對較強的抗膽堿能效應(yīng)有關(guān)，這使得很多醫(yī)生傾向于使用該藥治療伴焦慮癥狀的患者。另外，帕羅西汀還擁有較弱的NE轉(zhuǎn)運體（NET）阻斷效應(yīng)，可能有助于改善抑郁，尤其是在高劑量下。換言之，帕羅西汀在特定劑量下可能是一種「小號」的雙通道抗抑郁藥。

　　帕羅西汀可抑制一氧化氮（NO）合成酶，理論上可升高患者（尤其是男性）性功能障礙的風(fēng)險。另外，停用帕羅西汀時常出現(xiàn)停藥癥狀，包括靜坐不能、不安、胃腸道反應(yīng)、頭暈等，可能與膽堿能反跳有關(guān)。

　　舍曲林

　　關(guān)鍵特性：阻斷DA轉(zhuǎn)運體，結(jié)合σ1受體

　　相比于其SERT阻斷效應(yīng)，舍曲林對DA轉(zhuǎn)運體（DAT）的阻斷效應(yīng)較弱；然而有觀點稱，即便是較弱的DAT阻斷效應(yīng)或許也能帶來顯著的臨床獲益，如精力、動機(jī)及集中注意力方面的改善。一些醫(yī)師將其與安非他酮聯(lián)用，兩者均具有較弱的DAT阻斷作用，進(jìn)而形成協(xié)同效應(yīng)。與氟西汀類似，舍曲林可導(dǎo)致過度激活，針對焦慮患者用藥時宜緩慢滴定。

　　結(jié)合σ1受體的意義尚不明確，甚至有「sigma之謎」（sigmaenigma）的說法。目前認(rèn)為可能有助于抗焦慮，以及改善抑郁患者的精神病性成分；針對精神病性抑郁患者，舍曲林相對于其他一些SSRIs具有一定優(yōu)勢。另外，該藥擁有兒童強迫癥的適應(yīng)證。

　　氟伏沙明

　　關(guān)鍵特性：與σ1受體的結(jié)合力較強

　　在美國，氟伏沙明至今未被批準(zhǔn)用于治療抑郁，主要用于治療強迫障礙和焦慮，這一現(xiàn)象在SSRIs中僅此一家。與舍曲林類似，該藥可結(jié)合σ1受體，且結(jié)合力強于舍曲林。近期研究顯示，氟伏沙明可能是σ1受體的激動劑；除抗焦慮特性外，該藥針對精神病性抑郁可能具有優(yōu)勢。

　　西酞普蘭

　　關(guān)鍵特性：兩種異構(gòu)體，抗組胺效應(yīng)，QTc間期延長

　　西酞普蘭由兩種異構(gòu)體組成，即R-西酞普蘭和S-西酞普蘭，兩者互為鏡像，故西酞普蘭又稱「消旋西酞普蘭」。R-西酞普蘭可干擾S-西酞普蘭對SERT的阻斷，進(jìn)而影響整體療效，尤其是在低劑量下；另外，R-西酞普蘭還具有輕度的抗組胺效應(yīng)，進(jìn)而造成體重增加等副作用。最終的結(jié)果是，消旋西酞普蘭在低劑量下的療效并不確切，而加量又可能升高QTc間期延長的風(fēng)險。

　　簡言之，消旋西酞普蘭中含有R-西酞普蘭并非人們希望看到的，有必要將其移除，僅保留單一S-西酞普蘭。事實上人們已經(jīng)做到了：艾司西酞普蘭即單一的S-西酞普蘭。

　　西酞普蘭可能是SSRIs中過量安全性相對較差的，但過量死亡風(fēng)險仍遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)抗抑郁藥。總體而言，西酞普蘭的耐受性較理想，對老年患者較為適用。

　　艾司西酞普蘭

　　關(guān)鍵特性：高度選擇性，耐受性佳，藥物相互作用少

　　如上所述，艾司西酞普蘭去除了R-西酞普蘭的抗組胺效應(yīng)及其對阻斷SERT的干擾，使得較低劑量下的療效較為確切，而無須使用更高的劑量，如此一來也降低了QTc間期延長的風(fēng)險。權(quán)威精神藥理學(xué)家StephenM.Stahl認(rèn)為，艾司西酞普蘭「深得SSRIs的精髓」（thequintessentialSSRI），其純凈的SERT阻斷效應(yīng)幾乎可解釋其全部的藥理學(xué)效應(yīng)。

　　此外，艾司西酞普蘭經(jīng)由CYP介導(dǎo)的藥物相互作用最少，可能是耐受性最好的SSRI。