乳腺癌嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命，居我國女性惡性腫瘤之首。臨床上根據(jù)癌細(xì)胞雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)情況，將乳腺癌分為ER陽性的luminal型（包括A型和B型）、HER2表達(dá)陽性的HER2型以及ER、PR、HER2表達(dá)均為陰性的三陰性乳腺癌（TNBC）4種分子亞型。

　　大約有10%~17%的乳腺癌患者被診斷為TNBC。其具有較高的腫瘤異質(zhì)性，是乳腺癌分型中治療效果最差的一類，與其他類型乳腺癌相比，TNBC具有發(fā)病年齡更早、腫瘤體積更大、惡性程度更高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移更快等特點(diǎn)。

　　由于TNBC的激素受體和HER-2基因陰性，常規(guī)的內(nèi)分泌和靶向治療無從應(yīng)用，化療由于耐藥性也受到限制，臨床上亟需新的治療方案。隨著對(duì)TNBC研究的深入開展，TNBC的靶向治療藥物研發(fā)工作也得以日益深入，以下對(duì)部分存在可能性的靶向治療進(jìn)行概述。

　　表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑

　　在TNBC中的靶向治療EGFR是跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，在正常組織中參與細(xì)胞的增殖和分化，并且參與了正常組織細(xì)胞的黏附與移動(dòng)，保持細(xì)胞的正常生命活動(dòng)，激活了許多下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

　　EGFR普遍存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面，如上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞包、角質(zhì)細(xì)胞等，EGFR信號(hào)通路主要參與細(xì)胞的生長、增殖和分化等生理過程，同是在腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。

　　研究顯示，50%~60%TNBC過表達(dá)EGFR，同時(shí)大量體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，抗EGFR的治療是有效的，EGFR的表達(dá)水平可作為TNBC的獨(dú)立預(yù)后因素，也有可能在未來成為靶向治療TNBC的靶點(diǎn)之一。因此認(rèn)為抗EGFR的藥物可能對(duì)TNBC治療有效。

　　近年來EGFR抑制劑主要分兩類：一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），主要以受體胞內(nèi)區(qū)為靶點(diǎn)，以吉非替尼、埃羅替尼為代表藥物；另一類是一種單克隆抗體（MAb），靶向作用于受體胞外區(qū)，主要代表藥物有西妥昔單抗（cetuximab）、ABX-EGF等。

　　但相關(guān)的臨床試驗(yàn)提示，抗EGFR的藥物在未經(jīng)選擇的TNBC中的效果有限。EGFR作為TNBC的治療靶點(diǎn)還需進(jìn)一步深入。

　　PARP抑制劑

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一種核苷酸切除修復(fù)酶，對(duì)斷裂的單鏈DNA有檢測(cè)及修復(fù)的功能。

　　PARP抑制劑就是基于阻礙斷裂單鏈DNA的修復(fù)而使DNA雙鏈斷裂瓦解從而使細(xì)胞凋亡。在BRCA突變的細(xì)胞中，同源重組堿基修復(fù)單鏈DNA的功能就無法完成，如同時(shí)PARP缺失，那么就會(huì)給突變細(xì)胞產(chǎn)生雙重致死效應(yīng)，而且這樣引起的DNA雙鏈的損傷是不可修復(fù)的。

　　BRCA1基因相關(guān)乳腺癌與TNBC在臨床病理方面有許多共同之處：高組織學(xué)分級(jí)，預(yù)后差，易轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)，ER（-），CK5/6（+），EGFR（+），Ki67（+），p53基因突變等。因而可以運(yùn)用PRAP抑制劑作為TNBC的靶向治療方法。PARP抑制劑聯(lián)合鉑類可能對(duì)TNBC有效。

　　血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑

　　VEGF與VEGFR對(duì)血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞的生長具有重要作用，對(duì)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移也同樣發(fā)揮關(guān)鍵性作用。由于在TNBC的瘤內(nèi)VEGF表達(dá)水平比其他類型乳腺癌要高，抗血管生成抑制劑可能成為TNBC的治療靶點(diǎn)。

　　現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)VEG-FR家族的成員包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）。發(fā)現(xiàn)VEGF家族包括：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，其中VEGF-A與受體VEGFR1、VEGFR2具有高度親和性，對(duì)腫瘤血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、滲透等也具主要作用。

　　貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗，它通過特異抑制EGF-A及其亞型與受體VEGFR1、VEG-FR2結(jié)合形成腫瘤血管，從而抑制腫瘤的生長。2004年2月，貝伐單抗通過FDA批準(zhǔn)，成為應(yīng)用于臨床的第一個(gè)抗腫瘤血管形成的藥物。而且有研究證明，貝伐單抗對(duì)TNBC治療有效。

　　但貝伐單抗并非對(duì)全部TNBC有效，這可能與貝伐單抗不能抑制其他VEGF的配體（VEGF-B、VEGF-C）有關(guān)。相比之下，新抗腫瘤血管生成藥物如雷莫盧單抗就可以通過與VEGFR2結(jié)合阻止所有配體與受體結(jié)合，這種阻斷VEGFR的方法可以使更多生成腫瘤血管的通路無法激活。

　　結(jié)語

　　TNBC因激素受體及Her-2表達(dá)缺失而缺乏相應(yīng)的治療靶點(diǎn)，雖然目前TNBC對(duì)化療較敏感，但其預(yù)后較其他類型乳腺癌仍不容樂觀。臨床上TNBC的患者缺乏一個(gè)有效的治療方式，這就導(dǎo)致了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高、易復(fù)發(fā)、生存率低下的特點(diǎn)。

　　目前新的靶標(biāo)在不斷地被發(fā)現(xiàn)，最近新的一項(xiàng)研究指出，常規(guī)化療結(jié)合索拉非尼（sorafenib）、Cetuximab、lapatinib，以及PARP抑制劑相對(duì)來取得了較好的效果；而且單個(gè)靶點(diǎn)的抑制也換成了個(gè)性化的特異性單個(gè)或者多個(gè)靶點(diǎn)的抑制，靶向藥與細(xì)胞毒性藥物的偶聯(lián)。針對(duì)TNBC發(fā)生遷移的機(jī)制也在不斷探索中，各個(gè)手段目前還存在于基礎(chǔ)或動(dòng)物試驗(yàn)中，也確實(shí)存在相當(dāng)多的問題需要得到解決。

　　隨著對(duì)三陰性乳腺癌分子分型的不斷深入，越來越多的靶點(diǎn)為人們所知，但要實(shí)現(xiàn)未來三陰性乳腺癌的個(gè)體化治療、突破三陰性乳腺癌的異質(zhì)性，還需要進(jìn)一步深入探索，尋找更多、更敏感的靶點(diǎn)。