目前1型糖尿病患者的主要治療手段是胰島素替代治療，但血糖達(dá)標(biāo)率僅有30%左右。除了在胰島素制劑及配合CGM的胰島素泵等方面進(jìn)行研發(fā)改進(jìn)外，應(yīng)用于2型糖尿病治療的非胰島素類藥物能否作為輔助治療給1型糖尿病人帶來獲益呢？本文回顧一下目前的研究現(xiàn)狀。

　　問題的提出

　　自1921年開始，胰島素的發(fā)現(xiàn)使1型糖尿病擺脫了“絕癥”的帽子，使患者因急性并發(fā)癥而死亡的命運(yùn)徹底改變，治療目標(biāo)也就隨之轉(zhuǎn)向?qū)β圆l(fā)癥的延緩或預(yù)防上來。眾所周知，1型糖尿病的主要病理生理學(xué)特征是β細(xì)胞嚴(yán)重破壞導(dǎo)致的胰島素分泌絕對(duì)缺乏，目前主要治療手段仍然是胰島素替代治療。近年來，更加符合生理的胰島素類似物及配合持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）的胰島素泵的臨床應(yīng)用一定程度上提高了患者的血糖達(dá)標(biāo)率，延緩了長(zhǎng)期微血管病變、神經(jīng)病變及大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。但盡管如此，目前1型糖尿病患者的血糖達(dá)標(biāo)率仍僅有30%左右。具體來說，僅僅應(yīng)用胰島素治療的1型糖尿病面臨以下挑戰(zhàn)：

　　低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高：強(qiáng)化血糖控制及不規(guī)律的血糖譜導(dǎo)致1型糖尿病低血糖發(fā)生率較高。而對(duì)低血糖的恐懼又嚴(yán)重影響了胰島素的劑量調(diào)整，繼而影響血糖達(dá)標(biāo)。

　　難以抑制餐后血糖波動(dòng)：1型糖尿病在β細(xì)胞嚴(yán)重受損的同時(shí)伴有α細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的胰高血糖素過度分泌，而胰島素只能起部分抑制作用。而胃排空功能的異常加劇了餐后血糖波動(dòng)，目前速效胰島素的吸收速度也不能完全抑制餐后葡萄糖的吸收峰值。當(dāng)HbA1c<7.8%時(shí)，餐后血糖對(duì)整體血糖的貢獻(xiàn)度更大，不能有效控制嚴(yán)重影響了血糖達(dá)標(biāo)。

　　體重增加：肥胖在1型糖尿病患者中已經(jīng)成為越來越嚴(yán)重的問題，一些發(fā)達(dá)國(guó)家肥胖或超重率已經(jīng)達(dá)到30~50%。胰島素治療可使患者體重增加，不僅對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)有負(fù)面影響，還會(huì)導(dǎo)致患者減少胰島素的使用頻率或劑量而影響血糖達(dá)標(biāo)。

　　胰島素抵抗的存在：越來越多的證據(jù)表明，成年及年輕1型糖尿病患者均存在全身性胰島素抵抗，增加了血糖控制的難度。BMI及腰圍的升高、高脂血癥、高血壓和胰島素需要量的升高等指標(biāo)均提示胰島素抵抗的存在。

　　目前廣泛應(yīng)用于2型糖尿病治療的非胰島素類藥物具有改善胰島素抵抗、抑制胰高血糖素分泌、減輕體重等有益作用，那么這些藥物是否可以作為胰島素治療的補(bǔ)充手段，克服以上缺陷呢？這顯然是一個(gè)值得探討的現(xiàn)實(shí)問題。下面我們就來回顧一下各類非胰島素類降糖藥在1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究。

　　新型降糖藥

　　>>>>普蘭林肽（Pramlintide）

　　普林蘭肽是一種胰淀素（amylin）類似物，是目前唯一被FDA批準(zhǔn)作為餐時(shí)胰島素輔助治療用于1型糖尿病的藥物（歐盟未批準(zhǔn)）。胰淀素是β細(xì)胞分泌的另一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，和胰島素一起表達(dá)、合成、分泌，協(xié)同調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖平衡。主要作用于腦部極后區(qū)刺激飽食中樞，抑制胰高血糖素分泌，減少肝糖輸出，抑制胃排空，抑制食欲并降低體重，減少餐后血糖波動(dòng)。

　　3項(xiàng)在1型糖尿病患者中進(jìn)行的29周或52周的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究中，普林蘭肽作為餐時(shí)胰島素輔助藥物，與安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：

　　獲益：在降糖（HbA1c降低0.3~0.4%）、減少胰島素用量（3~13%）及體重減輕（1~2.5kg）方面帶來較弱獲益；

　　風(fēng)險(xiǎn)：起始時(shí)須先減少餐時(shí)胰島素量再調(diào)整，否則低血糖發(fā)生率明顯升高。惡心等胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高；

　　依從性：每日需要在胰島素的基礎(chǔ)再增加3-4次皮下注射。

　　分析：普林蘭肽給1型糖尿病患者在降糖、體重、胰島素用量方面帶來輕度獲益，不良反應(yīng)較輕微，但增加了每日3~4次注射，使可接受度大打折扣，因此在美國(guó)上市后的臨床應(yīng)用并不廣泛。更長(zhǎng)效（每天或每周注射一次）且有效安全的胰淀素類似物才真正具有治療價(jià)值。

　　>>>>腸促胰素（Incretin）類藥物

　　腸促胰素是一種腸源性激素，可促進(jìn)進(jìn)食后的胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖依賴性降糖作用。主要由胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成，其中GLP-1具有促進(jìn)胰島素分泌，促進(jìn)β細(xì)胞增殖，抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲等作用。但由于其半衰期短，分泌后迅速被二肽激肽酶-4（DPP-4）滅活，因此不能直接作為藥物在臨床應(yīng)用。

　　傳統(tǒng)觀念長(zhǎng)期認(rèn)為，1型糖尿病患者失去復(fù)制及維持β細(xì)胞量的能力，這個(gè)觀點(diǎn)已經(jīng)受到挑戰(zhàn)。現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，即使發(fā)病多年的1型糖尿病患者仍然具有一定的殘留的C肽水平，并具有β細(xì)胞再生的能力。動(dòng)物及體外人胰島細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均提示GLP-1可以抑制凋亡并可能增加β細(xì)胞再生。

　　DPP-4i及GLP-1RA可通過間接或直接方式提高GLP-1水平。GLP-1RA具有所有上述生理性GLP-1的作用，而DPP-4i具有其中的促進(jìn)胰島素分泌及抑制胰高血糖素的作用。那么在1型糖尿病患者中，通過腸促胰素類藥物提高GLP-1水平，能否帶來獲益呢？

　　胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）

　　與2型糖尿病患者不同，1型糖尿病患者的GLP-1分泌量與正常人相比并不減少，給予正常GLP-1水平的患者GLP-1RA使其達(dá)到超生理水平能否帶來獲益呢？近5年來，有十余項(xiàng)臨床研究觀察了艾塞那肽或利拉魯肽在1型糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用時(shí)的療效及安全性。綜合這些研究結(jié)果，與單用胰島素組相比：

　　血糖水平：HbA1c結(jié)果不一致，多數(shù)研究顯示能降低0.4~0.9%，但少數(shù)研究提示無明顯降低。在血糖變異度及餐后血糖波動(dòng)幅度方面的結(jié)果也未得出一致結(jié)論。

　　胰島素用量顯著減少：基礎(chǔ)量減少0~49%，餐時(shí)量減少11~46%；

　　體重減輕非常顯著：與基線相比減少2.2~6.6%；

　　其它不良反應(yīng)及耐受性：耐受性良好，主要是短暫胃腸道反應(yīng)；

　　依從性：每日需要在胰島素治療的基礎(chǔ)再增加1~2次注射。

　　ADJUNCT研究：去年8月，利拉魯肽作為胰島素治療補(bǔ)充治療應(yīng)用于1型糖尿病患者的兩項(xiàng)3a期研究（ADJUNCT-one,two研究）結(jié)果公布，與安慰劑相比，高劑量（1.2或1.8mg）利拉魯肽的確能夠改善血糖控制(HbA1c降低0.2-0.3%)并降低體重1~5kg，但卻增加了癥狀性低血糖風(fēng)險(xiǎn)?；陲L(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)價(jià)，諾和公司放棄了利拉魯肽擴(kuò)展用于1型糖尿病補(bǔ)充治療適應(yīng)癥的申請(qǐng)。

　　分析：從機(jī)制上，GLP-1RA可能解決1型糖尿病部分病理生理缺陷。從目前的臨床研究看，與胰島素聯(lián)用可以一定程度改善血糖控制、降低體重，但可能增加癥狀性低血糖風(fēng)險(xiǎn)，再加上其昂貴的價(jià)格，在1型糖尿病患者中的應(yīng)用前景并不樂觀。利拉魯肽或利司那肽（Lixisenatide）與長(zhǎng)效胰島素的固定混合制劑在2型糖尿病患者的研究中取得令人滿意的效果，在肥胖的1型糖尿病患者中能否作為“基礎(chǔ)胰島素”在基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方面起到良好效果呢？值得進(jìn)一步研究。

　　二肽激肽酶-4抑制劑（DPP-4i）

　　DPP-4i可以使內(nèi)源性GLP-1濃度升高2~3倍。在2型糖尿病患者中，可以有效地刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，但并不能抑制胃排空，對(duì)體重也無明顯影響。1型糖尿病患者的胰高血糖素異常升高，DPP-4i聯(lián)合胰島素在有殘存胰島素分泌的患者中可能改善血糖控制并減少胰島素需要量。從兩項(xiàng)在1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究看，維格列汀可以抑制餐后胰高血糖素的分泌，但西格列汀則未發(fā)現(xiàn)此作用。有6項(xiàng)小樣本研究（<150例）短期（4~20周）觀察了西格列汀或維格列汀在1型糖尿病患者中，與胰島素聯(lián)用時(shí)與安慰劑比較的降糖方面的效應(yīng)。下面是結(jié)果概述：

　　血糖水平：HbA1c結(jié)果不一致，半數(shù)研究結(jié)果顯示能降低0.27~0.34%，其它研究提示無明顯降低。在血糖變異度及餐后血糖波動(dòng)幅度方面的結(jié)果兩組無明顯差異；

　　胰島素用量多無明顯差異：除了一項(xiàng)在新診斷1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素聯(lián)用西格列汀治療使胰島素日劑量降低8.5U。提示該效果與患者殘存β細(xì)胞功能有關(guān)。

　　體重：無明顯影響；

　　其它不良反應(yīng)及耐受性：耐受性良好；

　　依從性：口服藥，所以影響不大。

　　分析：DPP-4抑制劑從機(jī)制上講能抑制1型糖尿病患者胰高血糖素的異常分泌，但從目前有的小樣本臨床研究看，該效應(yīng)并沒有得到明確證實(shí)，而在降糖方面也作用較弱或無明顯作用。因此，其在1型糖尿病患者中的應(yīng)用價(jià)值的期望不宜過高。

　　鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）抑制劑

　　SGLT有兩種亞型，即小腸黏膜上的SGLT1和腎小管細(xì)胞上的SGLT2。SGLT-2抑制劑能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出。由于作用不依賴于胰島β細(xì)胞，可與任何一種糖尿病治療藥物協(xié)同降糖，單用極少發(fā)生低血糖。近年來，有多個(gè)SGLT-2抑制劑已被批準(zhǔn)用于2型糖尿病的治療，而SGLT-1/2雙抑制劑sotagliflozin也在臨床研究中。

　　目前有三種SGLT-2抑制劑恩格列凈、達(dá)格列凈及坎格列凈分別發(fā)表了在1型糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用的臨床研究結(jié)果。研究類型及設(shè)計(jì)各有不同，概括如下：

　　血糖水平：HbA1c降低0.25~0.5%；

　　胰島素用量：顯著降低4~9U/天，主要是基礎(chǔ)胰島素量的減少。

　　體重：顯著下降1.5-1.9kg；

　　低血糖：發(fā)生率不增加；

　　其它不良反應(yīng)及耐受性：研究均提示了酮癥酸中毒或血酮體升高風(fēng)險(xiǎn)增高（2015年12月4日，F(xiàn)DA對(duì)SGLT2抑制劑類提出安全警示，提示該藥物會(huì)引起嚴(yán)重酮癥酸中毒和尿路感染，均會(huì)導(dǎo)致入院治療）。

　　分析：從機(jī)制上看，SGLT-2抑制劑與胰島素聯(lián)用可以有協(xié)同作用。這在初步臨床研究中得到證實(shí)，在1型糖尿病患者中具有一定降糖、減低體重及胰島素用量的作用。但在安全性方面仍然讓人心存忌憚，特別是酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，小樣本研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了該傾向。FDA目前的推薦是避免在1型糖尿病患者中使用該類藥物。另外，恩格列凈在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究提示了其在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的獲益，也許值得在1型糖尿病患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究。

　　經(jīng)典口服降糖藥

　　>>>>二甲雙胍

　　二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療藥物，主要通過抑制肝糖輸出降低血糖并減輕體重。有薈萃分析總結(jié)了其在1型糖尿病患者中的作用，提示二甲雙胍可以減少胰島素日劑量6.6U并輕度降低體重，但對(duì)血糖水平無明顯影響（HbA1c下降0.11%）。盡管二甲雙胍耐受性良好，但有升高低血糖風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。這表明，二甲雙胍對(duì)于1型糖尿病患者的應(yīng)用價(jià)值并不高。

　　>>>>α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）

　　AGIs是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達(dá)到治療糖尿病的口服降糖藥。由于AGI的降糖作用不依賴于胰島素，無增加體重及低血糖風(fēng)險(xiǎn)，因此推斷可能給1型糖尿病帶來獲益，尤其在餐后血糖方面。從30年前開始，就有研究觀察了AGI在1型糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用的效果。綜合數(shù)項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖加胰島素組：

　　血糖水平：可以顯著降低餐后血糖2.2-3.3mmol/L，但對(duì)HbA1c結(jié)果并不一致，兩項(xiàng)研究顯示下降能下降0.3-0.5%，但有一項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)HbA1c的降低；

　　胰島素用量：結(jié)果不一致。除一項(xiàng)早期研究外，多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)胰島素用量的減少；

　　體重：無明顯影響；

　　低血糖：發(fā)生率不增加；

　　其它不良反應(yīng)及耐受性：與2型糖尿病一樣，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。但有研究觀察到阿卡波糖組有肝酶升高傾向。

　　少數(shù)研究觀察了米格列醇和伏格列波糖在1型糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用的情況，結(jié)果與阿卡波糖類似。

　　>>>>噻唑烷二酮類（TZD）藥物

　　1型糖尿病患者（即使是消瘦的患者）也存在胰島素抵抗，而TZD類降糖藥可以改善胰島素抵抗，從機(jī)制上看似乎很適合。但幾項(xiàng)在1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究表明，羅格列酮或吡格列酮聯(lián)合胰島素與單用胰島素相比，對(duì)血糖的影響甚微，胰島素日需要量減少10%左右，但卻同時(shí)伴隨體重增加、水腫及貧血風(fēng)險(xiǎn)。另外，出于對(duì)骨代謝及心血管風(fēng)險(xiǎn)的顧慮，有些國(guó)家已經(jīng)限制了TZD的臨床使用，而與胰島素的聯(lián)用也被作為禁忌癥。因此，TZDs類藥物不適合作為1型糖尿病患者胰島素治療的潛在輔助藥物。

　　>>>>磺脲類（SU）藥物

　　磺脲類藥物的作用機(jī)制僅限于促進(jìn)胰島素分泌，因此，在β細(xì)胞功能幾乎喪失殆盡的1型糖尿病患者中，我們并不期待它能發(fā)揮多大效果。在病程較長(zhǎng)的1型糖尿病患者中進(jìn)行的幾項(xiàng)小型研究中，也確實(shí)沒有發(fā)現(xiàn)其對(duì)血糖控制、胰島素需要量及糖代謝方面的作用。但在新發(fā)病的成年1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究觀察到一定程度的血糖改善、病情緩解及內(nèi)源性胰島素分泌增加。

　　總結(jié)

　　1型糖尿病患者目前的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如血糖達(dá)標(biāo)低、餐后血糖波動(dòng)較大、低血糖發(fā)生率較高、胰島素抵抗、肥胖等。除速效胰島素制劑的改良、CGM和胰島素泵技術(shù)的改進(jìn)、胰腺/胰島移植等研究方向外，非胰島素降糖藥也作為一個(gè)探討的問題進(jìn)行了研究。從目前進(jìn)行的研究（多數(shù)樣本量較小、觀察時(shí)間較短）結(jié)果來看，并沒有特別令人興奮的發(fā)現(xiàn)。

　　GLP-1RA、SGLT-2i、胰淀素類似物、α糖苷酶抑制劑：對(duì)于1型糖尿病僅有較弱的臨床獲益（降糖療效、降低體重、減少胰島素劑量），但付出的代價(jià)是依從性下降（需增加注射次數(shù)）或費(fèi)用的大幅升高或仍有安全性的顧慮。超重或肥胖、心血管風(fēng)險(xiǎn)較高、有一定殘留β細(xì)胞功能的患者更可能從這些藥物治療中獲益。

　　DPP-4i、二甲雙胍、磺脲類藥物、TZD類：對(duì)1型糖尿病患者的血糖控制影響非常微弱，且潛在不良反應(yīng)較大。應(yīng)用價(jià)值不大或風(fēng)險(xiǎn)大于收益。