慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）是西方最常見的成年人白血病類型之一，近20年一直不斷出現(xiàn)新進(jìn)展，從核苷類似物、利妥昔單抗的治療到各種新的預(yù)后因素的研究，使我們對(duì)CLL的診斷治療水平不斷提高。尤其近5年，療效顯著、耐受性良好的新的靶向治療藥物的不斷上市，正在為CLL及其他惰性B細(xì)胞淋巴瘤治療帶來革命性的變化。

　　過去的2016年，CLL有哪些重要的進(jìn)展？對(duì)2017的診治又會(huì)有哪些指導(dǎo)意義？年末歲首，讓我們回顧、盤點(diǎn)、整理、思考、展望，以便更好的認(rèn)清方向，不斷前行。

　　回顧2016

　　新藥研究方興未艾，依魯替尼再領(lǐng)風(fēng)騷

　　依魯替尼（ibrutinib）是BTK抑制劑的代表，也是近年CLL藥物治療方面的主要進(jìn)展之一，前期發(fā)現(xiàn)其用于復(fù)發(fā)難治及初治CLL均可獲得約70%左右的有效率，并對(duì)17p-這一高危遺傳學(xué)類型有效。

　　該藥的長期療效如何呢？2016年ASH會(huì)議報(bào)告的美國多中心治療CLL的5年隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于初治CLL，依魯替尼治療后5年無進(jìn)展生存（PFS）率和總生存（OS）率均高達(dá)92%。

　　而Resonate-2Ⅲ期研究則報(bào)告了該藥針對(duì)老年（＞65歲）初治CLL的結(jié)果。與苯丁酸氮芥相比，依魯替尼治療后ORR顯著提高（86%對(duì)35%），2年P(guān)FS率也顯著改善（89%對(duì)34%）；在苯丁酸氮芥組無效可轉(zhuǎn)入Ibr組治療的情況下，Ibr組尚能獲得OS方面的優(yōu)勢。

　　在高危CLL的療效上，依魯替尼可以克服11q-和IGHV未突變型的不良預(yù)后，但對(duì)于復(fù)發(fā)難治且17p-的患者，中位PFS期較短（16個(gè)月），提示這類患者還需要探討新的治療措施。

　　依魯替尼與其他藥物聯(lián)合也有新的研究，如德國CLL研究組（GCLLSG）應(yīng)用BIG（包括苯達(dá)莫司汀、依魯替尼、GA101）方案治療高危CLL患者，獲得了100%的治療反應(yīng)率，臨床完全緩解（CR）＋骨髓緩解（CRi）也達(dá)到48.3%，且47%獲得外周血微小殘留病變（MRD）陰性，顯示了該方案的突出療效，為我們以后治療提供了參考標(biāo)桿。

　　其實(shí)除外依魯替尼，還有其他幾種BTK抑制劑在研究開發(fā)中，其中我國的新藥BGI-3111也取得了優(yōu)異的效果，單藥治療復(fù)發(fā)難治CLL獲得了90%的反應(yīng)率，且耐受性良好，值得期待。

　　除了BTK抑制劑，另一類新藥是以venetoclax為代表的bcl-2抑制劑，其在CLL治療上也嶄露頭角，并對(duì)依魯替尼耐藥或17p-的高危CLL有效，極可能成為該類患者的治療選擇。

　　另外，炙手可熱的CD19-CART細(xì)胞治療在急性淋巴細(xì)胞白血病也取得了令人鼓舞的療效，在CLL治療上近期也小有斬獲。對(duì)于包括依魯替尼耐藥、17p-等多種高危因素的CLL患者，有報(bào)道可獲得高達(dá)76%的反應(yīng)率。隨著技術(shù)的成熟以及與其他免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合，療效極可能還會(huì)進(jìn)一步提高，值得進(jìn)一步探討。

　　標(biāo)準(zhǔn)治療上FCR堅(jiān)守標(biāo)準(zhǔn)，維持治療中來那度胺凸顯價(jià)值

　　FCR（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）作為年輕體能狀態(tài)好的CLL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，曾經(jīng)受到BR（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）的挑戰(zhàn)，但德國CLL10試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，F(xiàn)CR有更高的CR率（39.7%對(duì)30.8%，P＝0.034）和更好的中位PFS。在中位隨訪近5年后結(jié)果依然，F(xiàn)CR的中位PFS期仍有顯著優(yōu)勢（57.6個(gè)月對(duì)42.3個(gè)月；P＜0.0001)，并且這一優(yōu)勢在65歲以上和以下患者中同樣存在，也因此捍衛(wèi)了自己的地位。然而，研究兩組間的OS沒有顯著差異，甚至在＞65歲的患者中，BR組OS稍長。這對(duì)于我們未來選擇有重要指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。

　　CLL維持治療一直沒有明確有效的措施，近期GA101的應(yīng)用取得一定陽性結(jié)果。但其需要靜脈輸注，不太方便。近期先后有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床研究顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)經(jīng)二線治療后的CLL或一線治療后MRD陽性（≥10-2或介于10-4～10-2之間并伴有17p-或P53突變或IGHV未突變型）的CLL，應(yīng)用來那度胺維持治療可顯著延長PFS期，這也提示，至少對(duì)于這部分CLL患者，有應(yīng)用來那度胺維持的必要，下一步則需要研究對(duì)于沒有高危因素的CLL患者，一線維持治療是否仍可獲益。當(dāng)然，由于其骨髓抑制的副作用，來那度胺的用量一般不超過10mg，另外長遠(yuǎn)看，其維持治療中的地位可能會(huì)受到依魯替尼的挑戰(zhàn)。

　　我國CLL具有與西方不同的遺傳學(xué)和臨床特點(diǎn)

　　我國CLL發(fā)病率較低。近期我們總結(jié)分析了本中心具有完整隨訪的500余例CLL的資料，發(fā)現(xiàn)我國CLL的發(fā)病年齡偏低（中位58歲），就診偏晚，細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)，特別是IGHV突變狀態(tài)和基因片段使用頻率以及基因突變譜系與西方CLL有明顯的不同，也分析總結(jié)了我國CLL的預(yù)后因素和治療結(jié)果。

　　相關(guān)結(jié)果已經(jīng)并將繼續(xù)在國內(nèi)外發(fā)表。在這方面李建勇教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)也已有不少報(bào)道。我們共同牽頭制定的CLL診治指南（2015版）也將繼續(xù)推廣，以提高我國CLL的規(guī)范診斷和治療水平。

　　展望2017

　　對(duì)2017年的主要展望包括：通過更深入的CLL生物學(xué)研究，重點(diǎn)是在NGS基礎(chǔ)上對(duì)遺傳學(xué)與克隆演變，以及對(duì)腫瘤微環(huán)境特別是免疫微環(huán)境的研究，加深對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制的理解；應(yīng)用現(xiàn)代綜合血液病理診斷模式，對(duì)CLL進(jìn)行精確診斷和預(yù)后分層；基于準(zhǔn)確預(yù)后分層的精準(zhǔn)治療，重點(diǎn)在于不同作用機(jī)制的靶向藥物的優(yōu)化組合，免疫治療的探索和突破，傳統(tǒng)化療、異基因造血干細(xì)胞移植的優(yōu)化應(yīng)用。