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ctDNA與癌癥早篩,這項(xiàng)新突破是否會(huì)帶來顛覆?

摘要:研究人員將10種不同正常組織(肝、小腸、結(jié)腸、肺、腦、腎、胰、脾、胃和血液)完整的CpG甲基化模式整合在一起,還分析了來自于UCSDMoores癌癥中心的患者腫瘤樣品和血液樣品,以構(gòu)建癌癥特異性遺傳標(biāo)記數(shù)據(jù)庫(kù)。

  ctDNA已被證明與腫瘤實(shí)時(shí)變化密切相關(guān),已被用于評(píng)估耐藥性、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)等。近年來,利用ctDNA液體活檢來早期診斷癌癥的研究熱度不斷攀升,成果也越來越顯著。

  ctDNA液體活檢與甲基化檢測(cè)全新組合

  這項(xiàng)新技術(shù)的核心是將腫瘤ctDNA液體活檢與甲基化檢測(cè)組合,以DNA中甲基化的CpG島作為特定的檢測(cè)標(biāo)簽。甲基化CpG島是指將甲基基團(tuán)添加到DNA分子中的CG序列;并且身體中的每個(gè)組織可以通過其獨(dú)特的CpG甲基化標(biāo)簽來鑒定。

  研究人員將10種不同正常組織(肝、小腸、結(jié)腸、肺、腦、腎、胰、脾、胃和血液)完整的CpG甲基化模式整合在一起,還分析了來自于UCSDMoores癌癥中心的患者腫瘤樣品和血液樣品,以構(gòu)建癌癥特異性遺傳標(biāo)記數(shù)據(jù)庫(kù)。

  突破點(diǎn):不僅早期篩查癌癥,還能確定癌癥的位置

  這項(xiàng)技術(shù)由美國(guó)加利福尼亞圣地哥分校生物工程系張鹍教授及其團(tuán)隊(duì)開發(fā),不僅可以檢測(cè)癌癥,還能確定腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)位置,這種方法為癌癥早期診斷提供了新方向,并且無須進(jìn)行侵入性手術(shù),如組織活檢等。腫瘤ctDNA液體活檢與甲基化檢測(cè)的全新組合,會(huì)重新修改我們對(duì)“腫瘤早篩”這一概念的認(rèn)識(shí)。

  此前的血液檢測(cè)通過篩選死亡癌細(xì)胞釋放的ctDNA來實(shí)現(xiàn)癌癥檢測(cè)的目的,這種方法用于追蹤腫瘤痕跡十分具有潛力,然而,它往往不會(huì)告訴你腫瘤的具體部分。張鹍教授表示,了解腫瘤的位置是早期篩查的關(guān)鍵。

  在這項(xiàng)研究中,張鹍教授及其團(tuán)隊(duì)在血液中發(fā)現(xiàn)了一條新的線索,既可以檢測(cè)腫瘤細(xì)胞,還可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞的位置。當(dāng)腫瘤開始在身體中生長(zhǎng)時(shí),它會(huì)與正常細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)和空間,并在競(jìng)爭(zhēng)過程將正常細(xì)胞殺死。當(dāng)正常細(xì)胞死亡時(shí),它們會(huì)將DNA釋放到血液中,這些DNA可用來識(shí)別受影響的組織。

  張鹍教授表示,發(fā)現(xiàn)這種方法是偶然的。最初他們采用的是傳統(tǒng)方法來尋找癌細(xì)胞信號(hào),并試圖尋找這些信號(hào)的來源,同時(shí)他們也看到了其他細(xì)胞的信號(hào)。他們意識(shí)到,如果把這兩組信號(hào)結(jié)合在一起,就可以確定腫瘤是否存在以及它們長(zhǎng)在哪里。

  張鹍教授及其團(tuán)隊(duì)篩選了正常樣本和腫瘤樣本,以尋找腫瘤標(biāo)記物和組織特異性甲基化的信號(hào),檢測(cè)方式類似于雙重身份驗(yàn)證過程。他說:“為了將這項(xiàng)研究推向臨床階段,我們需要與醫(yī)生合作,進(jìn)一步優(yōu)化和完善這種方法。”

  成ctDNA與癌癥早期篩查

  血漿DNA(ctDNA/cfDNA)應(yīng)用于無創(chuàng)早篩大家都已不陌生。隨著基礎(chǔ)及臨床科研的蓬勃發(fā)展,血漿DNA在DNA水平上代表了整個(gè)腫瘤基因組的特征,對(duì)于癌癥的檢測(cè)可以覆蓋常見的腫瘤。除了發(fā)現(xiàn)腫瘤的高危人群,還可應(yīng)用于癌癥術(shù)后病人腫瘤基因突變情況的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)控;并隨著PCR和高通量測(cè)序技術(shù)的優(yōu)化,現(xiàn)在越來越能達(dá)到高靈敏度,高準(zhǔn)確度的檢測(cè)。

  最新的這篇《NatureGenetics》文章將血漿DNA液體活檢與甲基化檢測(cè)相結(jié)合,不僅能做到癌癥的早期篩查,更能確定癌癥的組織來源。處在液體活檢研究一線的凱杰(蘇州)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究有限公司王瑜博士在接受生物探索采訪時(shí)表示,這項(xiàng)技術(shù)的思路與原理,與無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)(NIPT)奠基人盧煜明教授2015年在《PNAS》上發(fā)表的全基因組甲基化測(cè)序推動(dòng)cfDNA在癌癥診斷、移植后的監(jiān)測(cè)等多領(lǐng)域應(yīng)用很相似,更加支持了血漿DNA在癌癥早篩領(lǐng)域中樂觀的應(yīng)用前景。

  然而,ctDNA應(yīng)用于液體活檢存在許多挑戰(zhàn),王瑜博士表示,不同個(gè)體的ctDNA水平差異較大,對(duì)ctDNA的檢測(cè)要求較高的靈敏度;檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、哪些biomarker可做為尋找的目標(biāo)、罕見變異的臨床意義等的界定還需大量臨床信息的積累;測(cè)序的成本目前還較高;測(cè)序技術(shù)及結(jié)果解讀上的一些細(xì)節(jié)也還在完善以避免誤差的產(chǎn)生,這些都是ctDNA液體活檢需要克服的點(diǎn)。

  王瑜博士認(rèn)為,ctDNA癌癥早期篩查的臨床前景很明確。因其可以被定性,定量和追蹤,并越來越被臨床研究所支持,尤其對(duì)于一些不具有典型臨床癥狀,診斷困難的腫瘤有著明顯優(yōu)勢(shì)。另外,在個(gè)性化健康管理方面,人們可以根據(jù)自己的病史,家族史,生活工作習(xí)慣,居住地等情況在臨床醫(yī)生協(xié)助下制定腫瘤早篩體檢方案。

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