2017年3月3日,第十四屆中國肺癌高峰論壇在廣州召開。本屆大會以“精準與聯(lián)合:共譜免疫治療新樂章”作為主題,分為四個篇章,分別為:肺癌免疫治療應用篇、肺癌免疫治療探索篇、肺癌免疫治療2.0展望篇及肺癌免疫治療共識篇。
在壓軸的一章中,本屆大會執(zhí)行主席、廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授以“免疫治療:混沌、曙光、探索”為題,對整場大會進行了總結,介紹了會前所進行的中國肺癌高峰論壇網(wǎng)絡調查問卷結果,并根據(jù)結果總結出主要的幾大問題,發(fā)布了與之相關的5項共識。
正本清源,強調肺癌免疫治療的狹義概念
什么是肺癌的免疫治療?
之所以提出這一問題,在于目前臨床醫(yī)生及患者均對肺癌免疫治療概念存在一定程度的誤讀、誤解與誤用。吳教授表示,如果要精準地開展免疫治療,使其能真正惠及患者,那么首要的任務就是正本清源,明確肺癌免疫治療的定義。
吳教授介紹,廣義的免疫治療包括作用于免疫系統(tǒng)本身的主動免疫及以免疫機制為基礎直接作用于腫瘤的被動性免疫(過繼性)治療。目前所指的肺癌免疫治療,特指免疫檢查點(check-point)抑制劑[包括:細胞毒T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)或程序性死亡受體1(PD1)抑制劑及程序性死亡受體配體-1(PD-L1)抑制劑]治療,為調節(jié)T細胞功能的主動免疫。
根據(jù)現(xiàn)有的國際及國內臨床證據(jù),為了避免誤導,大會形成了第一條共識:
目前肺癌的免疫治療特指check-point抑制劑治療
謹慎選擇,強調有選擇地使用免疫治療
Check-point抑制劑能否用于驅動基因陽性的肺癌?
2015年的肺癌論壇中,吳教授率先將肺癌分為“聰明的”及“愚蠢的”。在本次大會上,吳教授結合近期研究結果,將“聰明與愚蠢”的肺癌概念進行“升級”。吳教授將驅動基因驅動的的肺癌定義為“愚蠢的”,而將“驅動基因不明”的肺癌定義為聰明的。根據(jù)目前已有的研究數(shù)據(jù),免疫治療(PD1/PD-L1抑制劑)在EGFR突變(愚蠢的肺癌)的患者中并無顯著獲益。
根據(jù)目前的研究數(shù)據(jù),為了指導臨床明智地使用免疫治療,避免因盲目使用而導致的經濟、資源及人力的浪費,大會形成了第二條共識:
Check-point抑制劑目前不推薦用于驅動基因陽性的患者
合理篩選,優(yōu)化治療效價比,為患者提供最合適的抗腫瘤治療
免疫治療,選擇還是不選擇患者?
對于“如何有效篩選出能夠從免疫治療獲益的人群”以及“PD-L1的表達水平能否預測患者療效”這些問題,學界一直未能形成定論。
2017年1月19日,《自然》(Nature)雜志發(fā)表的一篇綜述,提出了一種全新的免疫腫瘤分類,以腫瘤為中心,將其分為三種表型,分別為免疫炎癥型(theinflamedphenotype)、免疫豁免型(immune-excludedphenotype)及免疫沙漠型(immune-desertphenotype)。這一新的分型為臨床根據(jù)免疫治療篩選患者帶來了希望。而目前對于肺癌免疫治療,最常用的療效預測物仍是PD-L1的表達水平。然而,由于技術上的局限,PD-L1表達水平在臨床應用中存在以下技術陷阱:①試劑的敏感性和結果的解釋;②標本的量和質(保存時間和方法);③某些腫瘤僅表現(xiàn)為小灶性PD-L1表達;④鱗癌和非鱗癌存在很大的不同;⑤腫瘤細胞或微環(huán)境(如T細胞)PD-L1的不同意義;⑥免疫系統(tǒng)的動態(tài)變化:PD-L1空間和時間表達的異質性。
另一方面,治療效價比(cost-effectiveness),即抗腫瘤治療的價值,在學界內的關注度逐年增長。從2014年開始到去年,ASCO和ESMO都提出了腫瘤藥物治療的“價值框架評分系統(tǒng)”。這一系統(tǒng),不單單只評估抗腫瘤治療的療效,而是結合多維因素(包括患者經濟能力、個人意愿、醫(yī)療保險覆蓋情況等),聚焦治療的綜合價值,力求為患者提供“最適治療”。而日本與美國的資料顯示,對于免疫治療的cost-effectiveness顯示,對患者不加選擇時,治療獲益<20%,而進行選擇后,治療獲益可達約49%。
因此,綜合考慮肺癌的最新免疫分型、免疫標志物檢測的技術陷阱及免疫治療的cost-effectiveness,大會形成了第三條共識:
選擇患者能更好滿足腫瘤治療價值策略
敲響警鐘,免疫治療相關的毒性事件不容小覷
我們熟悉免疫治療的毒副作用了嗎?
近年來,由于免疫檢查點抑制劑在療效方面取得的驕人成績,其在安全性方面的隱憂并未得到足夠關注。根據(jù)已發(fā)布的研究,免疫治療導致的相關性不良事件(AE)可發(fā)生于人體各個部位。另外,一小部分患者接受免疫治療后甚至會出現(xiàn)腫瘤加速進展的現(xiàn)象,即患者在免疫治療后的腫瘤生長率是治療前的兩倍以上,被稱為HyperProgressiveDisease(HPD)。而且,還有罕見的靜坐不能(Akathisia),危險性極高的致死性心肌炎、急性間質性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等,均值得臨床警惕。
因此,結合現(xiàn)有關于免疫治療不良反應的數(shù)據(jù),大會形成了第四條共識:
需高度重視Check-point抑制劑的毒副作用,對于PS-2,高齡(>65歲)的肺癌患者需慎用
迎擊耐藥,防患未然
免疫治療可能出現(xiàn)耐藥嗎?
免疫治療的耐藥,目前被分為3大類:①原發(fā)耐藥(primaryresistance);②適應性耐藥(adaptiveimmuneresistance);③獲得性耐藥(acquiredresistance)。另外,exhaustedT細胞的表觀遺傳穩(wěn)定性限制了PD1抑制劑的治療持久性。
面對耐藥困境,吳教授指出,應該積極探索可能克服耐藥的策略。對此,吳教授也提供了以下思路:①探索其他可替代的標志物;②探索從單一標志物到多個標志物聯(lián)合的綜合評價的可能;③建立中國患者數(shù)據(jù)庫,提供高質量的臨床證據(jù);④進一步探索免疫聯(lián)合治療策略;⑤探索基于PD-L1表達即腫瘤浸潤性淋巴細胞狀態(tài)制定治療策略。
綜上,大會形成第5條共識:
需探索克服免疫治療耐藥的策略
在演講最后,吳教授對共識進行了總結。
《中國醫(yī)學論壇報》編輯在會后針對共識對吳教授進行了現(xiàn)場采訪,并將吳教授的訪談內容整理成文,以饗讀者。
請您為我們簡要介紹此次關于免疫治療共識發(fā)布的背景。
吳一龍教授
首先,需要理清,共識與指南存在區(qū)別,指南的制定對證據(jù)的要求很高,而在高質量證據(jù)較為有限時,則可通過領域內的專家和學科帶頭人的臨床經驗,針對具體臨床問題,進行討論、爭鳴,最后形成共識,以規(guī)范臨床治療或改變臨床實踐。
追溯免疫治療的歷史,近幾年隨著免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn),發(fā)展呈“燎原之勢”,但我們前幾年大會的主題均未選擇免疫治療,原因就在于,相關的研究證據(jù)太少,討論時機還未成熟。但今年,隨著國際數(shù)項重磅免疫研究數(shù)據(jù)的發(fā)布,引發(fā)了臨床實踐的變革,而且,目前我國國內有十幾項免疫治療相關的研究正在進行,將為我們提供出有力的數(shù)據(jù),進一步規(guī)范臨床。因此,我們將免疫治療選為本次大會的主題,同時也調研免疫治療相關的疑惑,開展網(wǎng)絡問卷調查,明確臨床現(xiàn)存的問題,集合國際資料及國內經驗,寫成共識,以防止臨床不良習慣的形成。遺憾的是,我們目前尚缺乏本國患者的數(shù)據(jù),因此,此次只能集結專家學者的經驗,形成共識。但毋庸置疑,這5項共識,都將對臨床產生重大影響。
國際上是否有類似共識?此次大會發(fā)布的5項共識的主要特色是什么?
不,此次中國肺癌論壇上形成的這5項共識是完全原創(chuàng)的!我們立足于我國患者及臨床醫(yī)生的需求,以解決臨床問題出發(fā),在參考國際重磅研究的數(shù)據(jù)基礎上,結合自身應用經驗,形成了這5項共識。
這5項共識,第一項理清肺癌免疫治療的概念,防止臨床誤用;第二項建議有選擇地使用免疫治療,以實現(xiàn)對其的“明智選擇”;第三項結合抗癌治療效價比,以患者為中心,關注治療的整體價值;第四項則提醒臨床警惕免疫治療的毒性事件;第五項針對免疫治療耐藥提出對策??梢哉f,這5項共識都可能對臨床產生革命性影響。
針對共識,您未來的計劃有哪些?
此次共識只選擇了證據(jù)支持比較豐滿的幾項免疫治療中的問題制定了共識。然而,免疫治療作為一項近年來新興的療法,其在臨床實踐中仍存在諸多“未解之謎”。我們希望,隨著免疫治療相關研究的不斷開展,數(shù)據(jù)的不斷豐滿,以及我國患者數(shù)據(jù)的補充,我們能解開更多的免疫治療的“謎題”,制定相關共識或指南,規(guī)范臨床,真正的惠及患者。
另外,對于抗癌治療的效價比問題,也將是我們未來工作的一個主要方向。在ASCO和ESMO都提出了腫瘤藥物治療的“價值框架評分系統(tǒng)”,我們CSCO也計劃能在未來推出適合我國國情的評價抗癌治療效價比評價系統(tǒng)。但必須指出的是,制定這一評價體系是一項極為復雜的工作,需要極大的時間及精力、物力及人力支持,因此不能操之過急。
本品增強免疫功能,用于抗癌化療、放療的輔助治療,老年性免疫功能缺陷等??膳浜匣?、放療及聯(lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后,以及其它實體瘤患者。
健客價: ¥99.9本品可增強免疫功能,用于抗癌化療、放療的輔助治療,老年性免疫功能缺陷等??膳浜匣煛⒎暖熂奥?lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后,以及其他實體瘤患者。
健客價: ¥130應用其較強的免疫抑制作用,治療各種變態(tài)反應性炎癥、各種自身免疫性疾病。
健客價: ¥58本品可增強免疫功能,用于抗癌化療、放療的輔助治療,老年性免疫功能缺陷等??膳浜匣煛⒎暖熂奥?lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后,以及其它實體瘤患者。
健客價: ¥171本品可增強免疫功能,用于抗癌化療、放療的輔助治療,老年性免疫功能缺陷等??膳浜匣煛⒎暖熂奥?lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后,以及其他實體瘤患者。
健客價: ¥981.預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應。 2.治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。
健客價: ¥8881.預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應。 2.治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。
健客價: ¥1329預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應。治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。
健客價: ¥929有較理想抑制排斥反應療效和藥物耐受性,提高腎移植患者接受免疫抑制劑治療的依從性,減少因藥物副作用而導致的移植物功能喪失??膳c環(huán)孢素和腎上腺皮質激素同時應用。
健客價: ¥900預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應。治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。
健客價: ¥533.51.適用于預防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應,也適用于預防及治療骨髓移植時發(fā)生的移植物抗宿主反應2.本品常與腎上腺皮質激素等免疫抑制劑聯(lián)合應用,以提高療效。近年來有報道試用于治療眼色素層炎、重型再生障礙性貧血及難治性自身免疫性血小板減少性紫癜、銀屑病、難治性狼瘡腎炎等
健客價: ¥718治療支氣管哮喘。可替代或減少口服類固醇治療。建議在其它方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。
健客價: ¥811.高血壓的治療??蓡为殤没蚺c其他抗高血壓藥物聯(lián)合應用。 2.慢性穩(wěn)定性心絞痛及變異性心絞痛??蓡为殤没蚺c其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。
健客價: ¥231、高血壓 本品適用于高血壓的治療。可單獨應用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應用。 2、冠心?。–AD) 慢性穩(wěn)定性心絞痛 本品適用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療??蓡为殤没蚺c其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。 血管痙攣性心絞痛(Prinzmetal's 或變異型心絞痛) 本品適用于確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療??蓡为殤靡部膳c其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。 經血管造影證實的冠心病 經血管
健客價: ¥321、高血壓 本品適用于高血壓的治療??蓡为殤没蚺c其他抗高血壓藥物聯(lián)合應用。 2、冠心?。–AD) 慢性穩(wěn)定性心絞痛 本品適用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療。可單獨應用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。 血管痙攣性心絞痛(Prinzmetal's 或變異型心絞痛) 本品適用于確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療??蓡为殤靡部膳c其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應用。 經血管造影證實的冠心病 經血管
健客價: ¥251.哮喘:本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質激素和長效β2一受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療,吸入皮質激素和“按需”使用短效β2一受體激動劑不能很好地控制癥狀的患者,或應用吸入皮質激素和長效β2一受體激動劑,癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺?。–OPD):針對患有COPD(FEV1≤預計正常值的50%)和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進行對癥治療,這些患者盡管長期規(guī)范的使用長效的支氣管擴
健客價: ¥228本品可用于預防同種腎移植病人的排斥反應,及治療難治性排異反應。本品可與環(huán)孢素和腎上腺皮質激素同時應用。也可與他克莫司同時應用。
健客價: ¥309本品可用于預防同種腎移植病人的排斥反應,及治療難治性排異反應。本品可與環(huán)孢素和腎上腺皮質激素同時應用。也可與他克莫司同時應用。
健客價: ¥358治療育齡婦女雄激素敏感所致的中重度痤瘡(有或無皮脂溢)及/或多毛,這其中包括需要治療這些癥狀的多囊卵巢綜合癥患者。對治療痤瘡,炔雌醇環(huán)丙孕酮片應用于不適宜采用局部治療或全身抗生素治療的痤瘡。
健客價: ¥68用于治療全身性、部分性癲癇或其他癲癇的治療,在哺乳期婦女應用于嚴重病例或那些對其他藥物治療耐藥的患者。
健客價: ¥18本品可用于中到重度麻風結節(jié)性紅斑皮膚癥狀的急性期治療;合并中到重度神經炎的患者不建議單獨應用沙利度胺治療麻風結炎性紅斑;還可作為維持治療以預防和控制麻風結節(jié)性紅斑皮膚癥狀的復發(fā)。
健客價: ¥134治療支氣管哮喘??商娲驕p少口服類固醇治療。建議在其它方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。
健客價: ¥306與促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物或外科睪丸切除術聯(lián)合應用于晚期前列腺癌的治療。
健客價: ¥899