2017年3月3日，第十四屆中國肺癌高峰論壇在廣州召開。本屆大會以“精準與聯(lián)合：共譜免疫治療新樂章”作為主題，分為四個篇章，分別為：肺癌免疫治療應用篇、肺癌免疫治療探索篇、肺癌免疫治療2.0展望篇及肺癌免疫治療共識篇。

　　在壓軸的一章中，本屆大會執(zhí)行主席、廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授以“免疫治療：混沌、曙光、探索”為題，對整場大會進行了總結，介紹了會前所進行的中國肺癌高峰論壇網(wǎng)絡調查問卷結果，并根據(jù)結果總結出主要的幾大問題，發(fā)布了與之相關的5項共識。

　　正本清源，強調肺癌免疫治療的狹義概念

　　什么是肺癌的免疫治療？

　　之所以提出這一問題，在于目前臨床醫(yī)生及患者均對肺癌免疫治療概念存在一定程度的誤讀、誤解與誤用。吳教授表示，如果要精準地開展免疫治療，使其能真正惠及患者，那么首要的任務就是正本清源，明確肺癌免疫治療的定義。

　　吳教授介紹，廣義的免疫治療包括作用于免疫系統(tǒng)本身的主動免疫及以免疫機制為基礎直接作用于腫瘤的被動性免疫（過繼性）治療。目前所指的肺癌免疫治療，特指免疫檢查點（check－point）抑制劑［包括：細胞毒T淋巴細胞抗原－4（CTLA-4）或程序性死亡受體1（PD1）抑制劑及程序性死亡受體配體－1（PD-L1）抑制劑］治療，為調節(jié)T細胞功能的主動免疫。

　　根據(jù)現(xiàn)有的國際及國內臨床證據(jù)，為了避免誤導，大會形成了第一條共識：

　　目前肺癌的免疫治療特指check－point抑制劑治療

　　謹慎選擇，強調有選擇地使用免疫治療

　　Check－point抑制劑能否用于驅動基因陽性的肺癌？

　　2015年的肺癌論壇中，吳教授率先將肺癌分為“聰明的”及“愚蠢的”。在本次大會上，吳教授結合近期研究結果，將“聰明與愚蠢”的肺癌概念進行“升級”。吳教授將驅動基因驅動的的肺癌定義為“愚蠢的”，而將“驅動基因不明”的肺癌定義為聰明的。根據(jù)目前已有的研究數(shù)據(jù)，免疫治療（PD1/PD-L1抑制劑）在EGFR突變（愚蠢的肺癌）的患者中并無顯著獲益。

　　根據(jù)目前的研究數(shù)據(jù)，為了指導臨床明智地使用免疫治療，避免因盲目使用而導致的經濟、資源及人力的浪費，大會形成了第二條共識：

　　Check－point抑制劑目前不推薦用于驅動基因陽性的患者

　　合理篩選，優(yōu)化治療效價比，為患者提供最合適的抗腫瘤治療

　　免疫治療，選擇還是不選擇患者？

　　對于“如何有效篩選出能夠從免疫治療獲益的人群”以及“PD-L1的表達水平能否預測患者療效”這些問題，學界一直未能形成定論。

　　2017年1月19日，《自然》（Nature）雜志發(fā)表的一篇綜述，提出了一種全新的免疫腫瘤分類，以腫瘤為中心，將其分為三種表型，分別為免疫炎癥型（theinflamedphenotype）、免疫豁免型（immune－excludedphenotype）及免疫沙漠型（immune－desertphenotype）。這一新的分型為臨床根據(jù)免疫治療篩選患者帶來了希望。而目前對于肺癌免疫治療，最常用的療效預測物仍是PD-L1的表達水平。然而，由于技術上的局限，PD-L1表達水平在臨床應用中存在以下技術陷阱：①試劑的敏感性和結果的解釋；②標本的量和質（保存時間和方法）；③某些腫瘤僅表現(xiàn)為小灶性PD-L1表達；④鱗癌和非鱗癌存在很大的不同；⑤腫瘤細胞或微環(huán)境（如T細胞）PD-L1的不同意義；⑥免疫系統(tǒng)的動態(tài)變化：PD-L1空間和時間表達的異質性。

　　另一方面，治療效價比（cost－effectiveness），即抗腫瘤治療的價值，在學界內的關注度逐年增長。從2014年開始到去年，ASCO和ESMO都提出了腫瘤藥物治療的“價值框架評分系統(tǒng)”。這一系統(tǒng)，不單單只評估抗腫瘤治療的療效，而是結合多維因素（包括患者經濟能力、個人意愿、醫(yī)療保險覆蓋情況等），聚焦治療的綜合價值，力求為患者提供“最適治療”。而日本與美國的資料顯示，對于免疫治療的cost－effectiveness顯示，對患者不加選擇時，治療獲益<20%，而進行選擇后，治療獲益可達約49％。

　　因此，綜合考慮肺癌的最新免疫分型、免疫標志物檢測的技術陷阱及免疫治療的cost－effectiveness，大會形成了第三條共識：

　　選擇患者能更好滿足腫瘤治療價值策略

　　敲響警鐘，免疫治療相關的毒性事件不容小覷

　　我們熟悉免疫治療的毒副作用了嗎？

　　近年來，由于免疫檢查點抑制劑在療效方面取得的驕人成績，其在安全性方面的隱憂并未得到足夠關注。根據(jù)已發(fā)布的研究，免疫治療導致的相關性不良事件（AE）可發(fā)生于人體各個部位。另外，一小部分患者接受免疫治療后甚至會出現(xiàn)腫瘤加速進展的現(xiàn)象，即患者在免疫治療后的腫瘤生長率是治療前的兩倍以上，被稱為HyperProgressiveDisease（HPD）。而且，還有罕見的靜坐不能（Akathisia），危險性極高的致死性心肌炎、急性間質性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等，均值得臨床警惕。

　　因此，結合現(xiàn)有關于免疫治療不良反應的數(shù)據(jù)，大會形成了第四條共識：

　　需高度重視Check-point抑制劑的毒副作用，對于PS-2，高齡（>65歲）的肺癌患者需慎用

　　迎擊耐藥，防患未然

　　免疫治療可能出現(xiàn)耐藥嗎？

　　免疫治療的耐藥，目前被分為3大類：①原發(fā)耐藥（primaryresistance）；②適應性耐藥（adaptiveimmuneresistance）；③獲得性耐藥（acquiredresistance）。另外，exhaustedT細胞的表觀遺傳穩(wěn)定性限制了PD1抑制劑的治療持久性。

　　面對耐藥困境，吳教授指出，應該積極探索可能克服耐藥的策略。對此，吳教授也提供了以下思路：①探索其他可替代的標志物；②探索從單一標志物到多個標志物聯(lián)合的綜合評價的可能；③建立中國患者數(shù)據(jù)庫，提供高質量的臨床證據(jù)；④進一步探索免疫聯(lián)合治療策略；⑤探索基于PD-L1表達即腫瘤浸潤性淋巴細胞狀態(tài)制定治療策略。

　　綜上，大會形成第5條共識：

　　需探索克服免疫治療耐藥的策略

　　在演講最后，吳教授對共識進行了總結。

　　《中國醫(yī)學論壇報》編輯在會后針對共識對吳教授進行了現(xiàn)場采訪，并將吳教授的訪談內容整理成文，以饗讀者。

　　請您為我們簡要介紹此次關于免疫治療共識發(fā)布的背景。

　　吳一龍教授

　　首先，需要理清，共識與指南存在區(qū)別，指南的制定對證據(jù)的要求很高，而在高質量證據(jù)較為有限時，則可通過領域內的專家和學科帶頭人的臨床經驗，針對具體臨床問題，進行討論、爭鳴，最后形成共識，以規(guī)范臨床治療或改變臨床實踐。

　　追溯免疫治療的歷史，近幾年隨著免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，發(fā)展呈“燎原之勢”，但我們前幾年大會的主題均未選擇免疫治療，原因就在于，相關的研究證據(jù)太少，討論時機還未成熟。但今年，隨著國際數(shù)項重磅免疫研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，引發(fā)了臨床實踐的變革，而且，目前我國國內有十幾項免疫治療相關的研究正在進行，將為我們提供出有力的數(shù)據(jù)，進一步規(guī)范臨床。因此，我們將免疫治療選為本次大會的主題，同時也調研免疫治療相關的疑惑，開展網(wǎng)絡問卷調查，明確臨床現(xiàn)存的問題，集合國際資料及國內經驗，寫成共識，以防止臨床不良習慣的形成。遺憾的是，我們目前尚缺乏本國患者的數(shù)據(jù)，因此，此次只能集結專家學者的經驗，形成共識。但毋庸置疑，這5項共識，都將對臨床產生重大影響。

　　國際上是否有類似共識？此次大會發(fā)布的5項共識的主要特色是什么？

　　不，此次中國肺癌論壇上形成的這5項共識是完全原創(chuàng)的！我們立足于我國患者及臨床醫(yī)生的需求，以解決臨床問題出發(fā)，在參考國際重磅研究的數(shù)據(jù)基礎上，結合自身應用經驗，形成了這5項共識。

　　這5項共識，第一項理清肺癌免疫治療的概念，防止臨床誤用；第二項建議有選擇地使用免疫治療，以實現(xiàn)對其的“明智選擇”；第三項結合抗癌治療效價比，以患者為中心，關注治療的整體價值；第四項則提醒臨床警惕免疫治療的毒性事件；第五項針對免疫治療耐藥提出對策?？梢哉f，這5項共識都可能對臨床產生革命性影響。

　　針對共識，您未來的計劃有哪些？

　　此次共識只選擇了證據(jù)支持比較豐滿的幾項免疫治療中的問題制定了共識。然而，免疫治療作為一項近年來新興的療法，其在臨床實踐中仍存在諸多“未解之謎”。我們希望，隨著免疫治療相關研究的不斷開展，數(shù)據(jù)的不斷豐滿，以及我國患者數(shù)據(jù)的補充，我們能解開更多的免疫治療的“謎題”，制定相關共識或指南，規(guī)范臨床，真正的惠及患者。

　　另外，對于抗癌治療的效價比問題，也將是我們未來工作的一個主要方向。在ASCO和ESMO都提出了腫瘤藥物治療的“價值框架評分系統(tǒng)”，我們CSCO也計劃能在未來推出適合我國國情的評價抗癌治療效價比評價系統(tǒng)。但必須指出的是，制定這一評價體系是一項極為復雜的工作，需要極大的時間及精力、物力及人力支持，因此不能操之過急。