2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）及美國圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）相繼有4項關(guān)于絕經(jīng)后激素受體陽性（HR+）早期乳腺癌（EBC）延長芳香化酶抑制劑（AI）輔助治療的Ⅲ期臨床研究發(fā)布報告，總計9620例患者參與研究。通過對大數(shù)據(jù)分析為我們精準定位后續(xù)強化治療的適宜人群提供了依據(jù)。

　　研究介紹

　　MA.17R研究該研究的1918例患者入組前接受過4.5~6年的AI輔助內(nèi)分泌治療[AI起始治療或他莫昔芬（TAM）序貫AI治療]，隨機給予來曲唑或安慰劑繼續(xù)治療5年。來曲唑組總的輔助治療時間達到10年，與安慰劑組相比，前者5年無病生存（DFS）率顯著延長（95%對91%，P=0.01），復發(fā)風險降低34%。長期的來曲唑治療未出現(xiàn)新的毒性反應，也未導致患者生活質(zhì)量下降。該研究是首項證實AI輔助治療10年優(yōu)于5年的高質(zhì)量研究，是EBC中AI輔助治療5年后續(xù)強化治療療效和安全性的最新證據(jù)（ASCO2016）。

　　NSABP-B42研究該研究旨在探索5年以上輔助AI治療是否可以額外獲益。入組的3966例患者均在AI起始治療5年或TAM起始治療≤3年序貫AI治療共5年后無疾病進展，隨機給予來曲唑后續(xù)強化治療5年或安慰劑5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來曲唑組較安慰劑組未顯著改善DFS（HR=0.85，P=0.048，P值未達到預設的統(tǒng)計學水平0.0418），但來曲唑組顯著降低了無乳腺癌間期（BCFI）（降低29%）和遠處轉(zhuǎn)移（DR）（降低28%）事件發(fā)生率（SABCS2016）。

　　IDEAL研究該研究1824例患者入組前已接受5年內(nèi)分泌治療（5年TAM占12.2%，5年AI占28.8%，TAM-AI共5年者占59.0%），入組后給予2.5年或5年來曲唑治療。中位隨訪6.5年，來曲唑2.5年組和5年組的DFS、總生存（OS）和無遠端轉(zhuǎn)移間期（DMFI）均無顯著差異。來曲唑5年組僅第二原發(fā)性乳腺癌累計發(fā)生率顯著低于2.5年組（HR：0.37，P=0.008）。5年組不良事件數(shù)增加16%，但兩組3~4級毒性發(fā)生率相似。5年組完成治療者（57%）少于2.5年組完成治療者（74%）（SABCS2016）。

　　DATA研究共1912例患者在TAM輔助治療2~3年之后，序貫阿那曲唑治療3年或6年。中位隨訪4.1年，該研究未獲得支持5年內(nèi)分泌治療后延長AI治療額外獲益的證據(jù)，阿那曲唑治療3年組和6年組患者的5年校正DFS率、DFS風險比及OS均無統(tǒng)計學差異，但在特定患者人群（如ER+和PR+、HER2陰性、大腫瘤負荷和既往接受化療等）中延長AI治療仍有獲益；延長AI治療與骨骼和肌肉不良事件數(shù)增加有關(guān)。研究尚等待9年的隨訪分析結(jié)果（SABCS2016）。

　　回顧與分析

　　既往研究證實了5年TAM治療后延長TAM治療至10年（ATLAS、ATTOM研究）或序貫5年AI治療（MA.17、NSABPB33、ABCSG-6a研究）的后續(xù)強化輔助內(nèi)分泌治療均可改善EBC患者DFS。而5年AI后強化輔助內(nèi)分泌治療的問題，在考慮延長AI治療前應綜合評估潛在的獲益和風險，并不是所有患者都可從延長AI治療中顯著獲益。對既往AI起始治療的患者，既往耐受性良好、骨密度狀況較好且較年輕，同時伴臨床病理高危風險、淋巴結(jié)陽性、ER+和PR+或基因組測試具有較高風險，可考慮延長AI治療；對于既往不能耐受AI不良反應、發(fā)生骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松，或年齡較大、臨床病理學低危人群、淋巴結(jié)陰性、基因組測試為低危風險者，應謹慎選擇延長內(nèi)分泌治療時間。

　　雙靶向輔助治療序貫應用新模式

　　ExteNET研究為曲妥珠單抗輔助治療1年后序貫來那替尼1年呈現(xiàn)初步療效優(yōu)勢。這項多中心Ⅲ期研究對全球2840例HER2+EBC患者在接受1年曲妥珠單抗輔助治療后，繼續(xù)來那替尼治療1年或安慰劑觀察，3年隨訪結(jié)果顯示，曲妥珠單抗輔助治療后繼續(xù)來那替尼治療1年較安慰劑組顯著提高浸潤癌相關(guān)無復發(fā)生存（IDFS），HR為0.673，降低乳腺癌復發(fā)風險33%（P=0.0091）。這是繼ALTTO研究（曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼輔助治療較曲妥珠單抗單藥未增加獲益）HERA研究（曲妥珠單抗2年輔助治療較標準1年治療未增加獲益）失敗后，強化抗HER2靶向治療在輔助治療階段首次取得陽性結(jié)果的研究，但對生存影響有待觀察[ASCO2016，《柳葉刀·腫瘤學》（LancetOncol）2016]。

　　輔助化療方案的優(yōu)化選擇

　　2016年，兩項針對超越HER2水平分類的EBC輔助化療臨床研究，揭示了蒽環(huán)類藥物在輔助治療中的不同地位，也為未來對EBC輔助治療方案的精準選擇指明了方向。

　　研究介紹

　　ABC研究：明確了蒽環(huán)聯(lián)合紫杉輔助化療方案在HER2-EBC中的優(yōu)勢地位

　　該研究是一項多中心Ⅲ期臨床研究，旨在比較HER2-EBC含蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類方案（TaxAC）與TC方案（多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺）的遠期療效。研究采用非劣效性研究設計，共入組4200余例HER2-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）陽性或伴有高危因素LNM陰性的EBC患者，所有入組患者均來自三項設計相似的獨立Ⅲ期臨床研究（USOR06-090、NSABPB-46、NSABPB-49）。

　　研究中TaxAC方案采用TAC、EC-T（2周/3周/周）等幾種設計形式；TC方案為每三周重復共6周期。結(jié)果顯示，4年IDFS率TaxAC與TC方案兩組分別為90.7%和88.2%（HR=1.23，95%Cl：1.01~1.5，P=0.04），由于HR值超出了預設的非劣效性研究統(tǒng)計學邊界（1.18），因此可以認為TaxAC方案優(yōu)于TC方案。研究同時發(fā)現(xiàn)：在ER+、LNM（1-3）EBC中或ER-、LNM（-）EBC中，TaxAC獲益較??；而在ER+、LNM（＞4）EBC中或ER-、LNM（+）EBC中，TaxAC獲益更多。

　　ABC研究的生存隨訪仍在繼續(xù)，未來針對蒽環(huán)類方案的不同獲益人群的精準標志物分析有望揭示造成蒽環(huán)類療效異質(zhì)性的可能原因。

　　DBCG07-READ研究：基因檢測指導輔助化療方案選擇的未來方向

　　該研究是由丹麥乳腺癌協(xié)作組發(fā)起的一項多中心隨機開放的Ⅲ期臨床研究，旨在對比TOP2A表達正常（TOP2A/CEN17：0.8~2.0）的EBC接受TC方案（多西他賽+環(huán)磷酰胺）6周期化療和EC×3（EPI＋CTX）序貫T（多西他賽）×3方案輔助化療的預后差異。蒽環(huán)類藥物作為乳腺癌化療的基石，其作用經(jīng)過30年來的研究和臨床應用，已獲得充分肯定，但蒽環(huán)類藥物的心臟毒性一直以來都是令人關(guān)注的因素。

　　作為蒽環(huán)類藥物的分子靶點，TOP2A基因表達異常（基因擴增或缺失）和蒽環(huán)類藥物的獲益息息相關(guān)。多項研究證實，TOP2A表達異常的乳腺癌患者能從含蒽環(huán)類的輔助化療中獲益。

　　DBCG07-READ研究從7687例HER2+且LNM陽性的EBC中高選擇性地入組了TOP2A基因表達正常的EBC4325例，發(fā)現(xiàn)含有蒽環(huán)的輔助化療并不優(yōu)于不含蒽環(huán)類的方案——EC-T方案并未比TC方案在DFS及OS方面帶來更多獲益（DFS：HR=1.0，P=1.0；OS：HR=1.15，P=0.4），EC-T方案可能使浸潤癌Ⅰ~Ⅱ級、絕經(jīng)后EBC患者獲益，而TC方案可能使浸潤癌Ⅲ級、絕經(jīng)前EBC患者獲益，EC-T方案的不良事件較TC方案更多。

　　回顧與分析

　　因此，基于這兩項大規(guī)模臨床研究，含蒽環(huán)及紫杉類方案較TC方案在HER2-且具有高危因素的EBC輔助化療中優(yōu)勢明顯，而在TOP2A基因表達正常且LNM陽性的EBC中，并未顯示出較明顯的生存優(yōu)勢。

　　在考慮延長AI輔助治療前應充分評估EBC患者潛在的獲益和風險，延長AI治療僅適用于既往治療耐受良好且具有臨床病理高危風險的EBC患者。來那替尼參與的雙靶向強化輔助治療的優(yōu)勢結(jié)果尚須時間證實。在歷經(jīng)30年臨床考驗之后，蒽環(huán)類藥物的適宜人群迎來了分子靶向時代的更精準定義，HER2+與否已經(jīng)不足以作為選擇蒽環(huán)類輔助化療的依據(jù)，對HER2下游基因（TOP2A等）的檢測、對病理危險因素的綜合判斷才是我們未來精確選擇輔助化療方案的方向。