套細(xì)胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma，MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種少見亞型，占NHL的6%左右，中位發(fā)病年齡60歲，男性為主，男﹕女為2~4﹕1。歐美發(fā)病率為0.45/10萬人~0.55/10萬人年。腫瘤細(xì)胞起源于淋巴結(jié)套區(qū)，細(xì)胞遺傳學(xué)t(11;14)(q13;q32)異常、細(xì)胞周期蛋白cyclinD1高表達(dá)是MCL的特征性標(biāo)志。MCL兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特點。隨著新藥的涌現(xiàn)以及新技術(shù)的開展，MCL的治療進(jìn)入了新篇章。

　　本文將回顧及盤點2016年有關(guān)MCL的新進(jìn)展，同時對2017年進(jìn)行展望。

　　回顧2016

　　提出MCL診斷后應(yīng)進(jìn)行分型

　　2016年，MCL的一大進(jìn)展為提出了MCL診斷后應(yīng)進(jìn)行分型，主要分型包括：①經(jīng)典型MCL，呈侵襲性，占絕大部分；②白血病樣非淋巴結(jié)性MCL，呈惰性；③ISMCN，CyclinD1陽性的B細(xì)胞局限于濾泡套區(qū)的內(nèi)套層，未達(dá)到MCL診斷標(biāo)準(zhǔn)，常常偶然被發(fā)現(xiàn)，可呈播散性表現(xiàn)，但很少出現(xiàn)進(jìn)展。

　　新預(yù)后評分系統(tǒng)

　　代表細(xì)胞增殖指數(shù)的Ki-67陽性率被認(rèn)為是MCL的最主要生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)，并獨立于MCL國際預(yù)后評分系統(tǒng)（MIPI）。結(jié)合Ki-67指數(shù)和MIPI評分系統(tǒng)能將MCL患者進(jìn)一步分為不同預(yù)后的四組，這種聯(lián)合評分系統(tǒng)（MIPI-c，表1）在年齡≥65歲、＜65歲以及是否接受大劑量阿糖胞苷治療患者中均具有良好的區(qū)分度。

　　新靶點及預(yù)后因子

　　約5%~10%的MCL患者具有NOTCH1/2突變，與侵襲性的臨床行為有關(guān)。腫瘤細(xì)胞趨化因子（如CXCR4/5）以及粘附分子的表達(dá)（如CCR7,VLA4）與結(jié)外播散有關(guān)。骨髓間質(zhì)細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞自身分泌IL-6，活化PI3K/蛋白激酶B途徑，促進(jìn)MCL的生長存活。T調(diào)節(jié)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在MCL微環(huán)境中抑制宿主的抗腫瘤反應(yīng)。程序性死亡受體配體-1（PD-L1）的表達(dá)是MCL細(xì)胞抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)并免疫逃避的另一個可能機(jī)制。

　　年齡≤65歲、體能狀態(tài)良好適合ASCT者的治療選擇

　　歐洲套細(xì)胞淋巴瘤研究網(wǎng)研究493例年齡小于65歲的初治MCL患者，比較R-CHOP交替R-DHAP與單純R-CHOP的療效，發(fā)現(xiàn)移植前免疫化療方案中加入大劑量阿糖胞苷顯著延長患者至治療失敗時間（TTF）（3.9年和9.1年）和無進(jìn)展生存（PFS）。

　　因此，對于這部分患者，建議選擇含中大劑量阿糖胞苷的方案誘導(dǎo)，緩解后進(jìn)行ASCT鞏固。強調(diào)在盡量減少近期和遠(yuǎn)期毒副作用基礎(chǔ)上進(jìn)行誘導(dǎo)和鞏固治療，力求得到徹底和持久的緩解。

　　年齡＞65歲或年齡≤65歲但體能狀態(tài)不適合ASCT者的治療選擇

　　這部分患者，應(yīng)選擇不良反應(yīng)較小、耐受性較好的方案聯(lián)合化療，聯(lián)合利妥昔單抗可提高患者長期生存率；R-CHOP，VR-CAP和B-R是較常用的方案，有臨床研究表明B-R方案優(yōu)于R-CHOP方案，且不良反應(yīng)較小。由于苯達(dá)莫司汀尚未在國內(nèi)上市，克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗可以作為一個替代選擇。R-CHOP治療緩解后予以R維持治療（375mg/m2，每2~3個月1次維持2年或至疾病進(jìn)展）可進(jìn)一步改善總生存。

　　此外，對于老年患者，利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺組成的R2方案也是一個較好的選擇。既往一項研究中，38例患者接受了R2方案治療，第一療程，利妥昔單抗每周一次，共4次，來那度胺20mg每天口服連續(xù)21天，如果可以耐受來那度胺劑量可以提高到每天25mg，每28天為一個療程。第二療程開始利妥昔單抗為每月一次，共9次。結(jié)果總完全緩解（CR）率為58%，24個月隨訪PFS率為85%，總生存（OS）率為97%。主要副作用是血液學(xué)反應(yīng)，大于等于3級的中性粒細(xì)胞減少占50%、血小板減少占13%、血色素減少占11%，但三級中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱者僅占5%。該方案的療效應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大病例予以證實。

　　2016年治療新進(jìn)展

　　溫和的誘導(dǎo)方案也可以獲得很好的長期療效

　　S1106試驗提示，B-R和與R-HyperCVAD能獲得相同的療效及生存，但后者毒性較大，主要是3/4級血液學(xué)毒性。

　　年輕患者ASCT后使用利妥昔單抗維持能帶來長期緩解

　　LyMa試驗指出ASCT后利妥昔單抗維持可延長MCL患者的無事件生存（EFS）率（24個月:77.3%對91.7%，36個月:69.4%對85.8%，48個月:61.4%對78.9%）和OS率（24個月：93.3%對93.3%，36個月：85.4%對93.3%，48個月：81.4%對88.7%）。

　　Ibrutinib的獲批帶來了MCL治療的新希望

　　WangML等研究發(fā)現(xiàn)Ibrutinib單藥治療復(fù)發(fā)難治MCL取得高反應(yīng)率[客觀緩解率（ORR）為68%，CR率為21%]。

　　MDACC單中心II期研究提出利妥昔單抗（第1療程，每周一次共4次，第3-8療程每療程第1天）聯(lián)合Ibrutinib（560mg/d直至疾病進(jìn)展及不可耐受的毒性）能獲得理想的PFS率（12個月和15個月分別為75%和69%）及OS率（12個月和15個月分別85.5%和83%）。

　　WangML等進(jìn)一步對年輕新診斷MCL患者，采用Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗誘導(dǎo)后接受縮短療程的免疫化學(xué)鞏固治療進(jìn)行II期臨床研究，具體方案分兩個部分：①PART1：口服Ibrutinib560mg/d，利妥昔單抗375mg/m2，第1療程，每周1次，共4次，第3~12療程每療程的第一天使用，每2個療程評估病情，一旦CR即進(jìn)入PART2。②PART2：如果PART1獲得CR，即接受4個療程R-HyperCVAD/R-MA（比標(biāo)準(zhǔn)的8個療程R-HyperCVAD/R-MA減少了4個療程），不進(jìn)行干細(xì)胞移植及維持治療。

　　研究結(jié)果令人振奮，ORR達(dá)100%，CR率73%，并仍在繼續(xù)提高；該研究為減少一線化療療程并提高療效、降低毒性提供了可能。但4個療程的強化化療方案毒性仍然較強，需要進(jìn)一步改進(jìn)。長期療效評價需要進(jìn)一步隨訪結(jié)果。

　　微小殘留病灶(MRD)可以作為預(yù)后與指導(dǎo)治療的可靠指標(biāo)

　　既往一項納入183例MCL2，MCL3的研究，對完成ASCT的患者骨髓及血標(biāo)本用PCR方法進(jìn)行MRD檢測（Bcl-1/IgH或IgH重排），采集時間包括入組時，移植前，移植后，隨訪期（每6個月直至進(jìn)展或5年隨訪結(jié)束），出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)而臨床緩解狀態(tài)進(jìn)行利妥昔單抗預(yù)先性治療（每周一次4劑利妥昔單抗375mg/m2）。

　　結(jié)果顯示，所有患者從移植到分子學(xué)進(jìn)展的中位時間為4.5年，30例患者出現(xiàn)分子復(fù)發(fā)，其中有87%的復(fù)發(fā)患者預(yù)先行利妥昔單抗治療能再次獲得分子學(xué)緩解，利妥昔單抗預(yù)先性治療患者從分子學(xué)復(fù)發(fā)到臨床復(fù)發(fā)的中位時間為55個月。

　　展望2017

　　如何優(yōu)化正在使用的治療方案，合理應(yīng)用靶向治療或細(xì)胞免疫治療（單藥或聯(lián)合），以期獲得最佳反應(yīng)甚至治愈，是將來MCL研究的重點。

　　另外，未來需要進(jìn)一步探索一線應(yīng)用新藥是否能真正降低MCL耐藥發(fā)生率并減少傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的使用，延長生存。

　　我們也期待在MIPI和Ki-67的預(yù)后評分系統(tǒng)（MIPI-c）基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代診斷模式，對MCL進(jìn)行精確的預(yù)后分層，從而準(zhǔn)確識別低?；颊撸瑖L試非化療的誘導(dǎo)及維持方案，以及篩查高危患者，一線使用諸如Ibrutinib類新藥，保證療效同時避免高強度化療。

　　此外，探索MCL的克隆異質(zhì)性，識別新靶點及預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，探索耐藥機(jī)制，以及尋求最佳的監(jiān)測手段，諸如MRD分析，生物標(biāo)志物檢測也是未來研究的熱點。

　　點評

　　套細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生最重要的分子事件是t(11;14)(q13;q32)轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致細(xì)胞周期素D1（CyclinD1）持續(xù)過表達(dá)，引發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生，CyclinD1是診斷套細(xì)胞淋巴瘤最重要的標(biāo)志性指標(biāo)，約95%套細(xì)胞淋巴瘤患者高表達(dá)；然而，臨床約有5%CyclinD1表達(dá)為陰性的患者，其診斷除了常規(guī)的病理形態(tài)及CD19,CD20,CD22,CD43,CD79a,CD5,，F(xiàn)MC7表達(dá)陽性，CD23,CD10,CD200,BCL6表達(dá)陰性之外，SOX11的表達(dá)對這些患者的診斷有幫助。

　　像其它類型淋巴瘤一樣，套細(xì)胞淋巴瘤根據(jù)臨床指標(biāo)也有預(yù)后指標(biāo)即MIPI，MIPI基于年齡、PS狀況、LDH和外周血WBC四項臨床指標(biāo)進(jìn)行評分，對患者預(yù)后進(jìn)行區(qū)分。近年來研究表明：Ki-67與套細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后相關(guān)，>30%和<30%預(yù)后有明顯差異，因而已有把Ki-67與MIPI結(jié)合進(jìn)行研究，形成新的套細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后MIPIb和MIPIc。然而，對預(yù)后的探討并沒有停止，基于基因水平的預(yù)后指標(biāo)的研究不斷有報道，其中P53表達(dá)與預(yù)后相關(guān)最為引人關(guān)注，基因水平的預(yù)后指標(biāo)將是近期研究熱點。

　　套細(xì)胞淋巴瘤兼具惰性與高度侵襲性特征，這就要求治療前對患者進(jìn)行評估，哪些需要立即治療，哪些可等待觀察，以避免過度治療。

　　既往研究表明，對惰性患者推遲治療并不影響其生存，具有惰性的常見臨床特征：

　　1.白血病特征，無或局限性淋巴結(jié)腫大；

　　2.病理非母細(xì)胞形態(tài)；

　　3.正常LDH；

　　4.簡單核型；

　　5.較低的Ki-67增殖指數(shù)；

　　6.SOX11陰性；

　　7.IGHV一致性≤97％。

　　而需要立即治療相關(guān)因素包括：

　　1.有大包塊，脾大，器官壓迫，腎臟浸潤或胸腹水的患者；

　　2.胃腸道累，同時有急性腸梗阻/穿孔或出血情況；

　　3.單純骨髓累及也不是需要治療的依據(jù)，但患者伴有嚴(yán)重貧血，血小板減少或中性粒細(xì)胞減少需要立即治療。

　　需要進(jìn)行治療的患者，治療前評估包括：年齡和是否合并其他疾病，便于選擇不同的治療策略和方案，總的原則：年齡輕且無合并其它疾病者，應(yīng)采用以美羅華聯(lián)合強力化療方案，配合造血干細(xì)胞移植為主的策略；年齡大且合并其它疾病者，根據(jù)情況選擇美羅華聯(lián)合常規(guī)量化療方案，后續(xù)利妥昔單抗維持或新的靶向藥物的使用。值得注意的是套細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)PD-L1，這為目前免疫治療提供了新的領(lǐng)域。