肝臟作為藥物代謝的重要器官，大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，都會(huì)經(jīng)肝臟代謝然后被機(jī)體吸收。因此肝臟是體內(nèi)由藥源性導(dǎo)致?lián)p傷的主要靶器官之一，比較容易受到藥物的損害。而中草藥是由各種成分組成的，中藥的一些有效成分在發(fā)揮藥物功效的同時(shí)，這些成分或該配伍中的其他成分對(duì)肝臟會(huì)有一定的損害甚至產(chǎn)生毒性。本文主要從易導(dǎo)致潛在肝毒性的成分如萜類、生物堿類、蒽醌類以及揮發(fā)油類成分分別闡述其毒性機(jī)制，并例舉其中潛在肝毒性中藥以及一些中藥肝損傷的臨床分型。希望可以明確潛在肝毒性的確切成分和毒性機(jī)制，指導(dǎo)臨床安全用藥。

　　1.中藥肝損傷的臨床分型

　　1.1根據(jù)發(fā)病機(jī)制分型

　　中藥肝損傷（HILI）根據(jù)發(fā)病機(jī)制主要可以分為固有型肝損傷（intrinsicliverinjury）和特異質(zhì)型肝損傷（idiosyncraticliverinjury）。

　　固有型肝損傷固有型HILI的損傷程度一般與用藥劑量成正比，具有一定的可預(yù)測(cè)性。潛伏期比較短，個(gè)體之間的差異化較小。通常是指藥物或者其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，只有服用藥物達(dá)到一定的劑量時(shí)才可以造成損傷，并在導(dǎo)致肝損傷的同時(shí)也伴隨著其他一些臟器的損傷，例如服用朱砂安神丸的大鼠在出現(xiàn)急性肝毒性的同時(shí)也伴隨著急性腎毒性的發(fā)生。

　　特異質(zhì)型肝損傷特異質(zhì)型HILI一般與藥物劑量無(wú)關(guān)，而與個(gè)體特異質(zhì)相關(guān)。特異質(zhì)型是指只對(duì)少數(shù)特異質(zhì)機(jī)體產(chǎn)生肝毒性，而對(duì)正常非特異質(zhì)機(jī)體不產(chǎn)生明顯的影響。例如在文中提到的何首烏只有在聯(lián)合注射LPS時(shí)才顯示出較為明顯的肝毒性。特異型肝損傷的產(chǎn)生機(jī)制比較復(fù)雜，現(xiàn)階段認(rèn)為的主要機(jī)制包括炎癥應(yīng)激假說(shuō)、活體中間代謝產(chǎn)物假說(shuō)和線粒體失調(diào)假說(shuō)等。特異質(zhì)肝損傷不僅與人的體質(zhì)相關(guān)，而且還與藥物、環(huán)境都有密切的關(guān)系，而且中藥還具有不等同于西藥的多組分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。因此研究起來(lái)較為復(fù)雜，因此在研究中藥的潛在肝毒性時(shí)應(yīng)綜合考慮多種因素的作用，保障中藥用藥的安全。

　　1.2根據(jù)損傷靶細(xì)胞類型分類

　　根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)2016年4月1日實(shí)施的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》中，將HILI根據(jù)損傷靶細(xì)胞可分為肝細(xì)胞損傷型（livercelldamage）、膽汁淤積型（cholestasis）、混合型（mixed）和肝血管損傷型（hepaticvascularinjury）。

　　1.2.1肝細(xì)胞損傷型

　　肝細(xì)胞損傷型劃分的標(biāo)準(zhǔn)為：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥3×ULN（正常值上限），而且R≥5，R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN）。這種類型肝損傷主要特征是體內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高。轉(zhuǎn)氨酶主要分布于肝細(xì)胞內(nèi)。肝細(xì)胞出現(xiàn)損傷或壞死時(shí)，肝細(xì)胞完整性被破壞，轉(zhuǎn)氨酶被釋放入血。由此引起血漿中相應(yīng)含量上升，因此血漿中轉(zhuǎn)氨酶的升高反映了肝細(xì)胞膜破壞程度。這類肝損傷在臨床上較為常見(jiàn)。

　　1.2.2膽汁淤積型

　　膽汁淤積型肝損傷的劃分標(biāo)準(zhǔn)為：堿性磷酸酶（ALP）≥2×ULN，而且R≤2。這種類型的肝損傷的主要特征是血清內(nèi)的ALP含量升高。主要原因是肝細(xì)胞分泌膽汁的功能受到藥物或者代謝產(chǎn)物的影響，膽汁的正常形成發(fā)生障礙。或者毛細(xì)膽管內(nèi)的膽汁流動(dòng)減緩以及藥物引起免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的小葉間膽管損傷，則會(huì)造成藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損傷。膽汁淤積型肝損傷的肝細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致ALP過(guò)度進(jìn)入血液，如果膽汁排泄障礙，反流入血，引起血清中的堿性磷酸酶偏高。

　　1.2.3混合型

　　混合型肝損傷的劃分標(biāo)準(zhǔn)為：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5?；旌闲偷母螕p傷介于上面2種類型之間，即2種混合型的肝損傷。即混合型肝損傷機(jī)體內(nèi)的ALT一般低于肝細(xì)胞損傷型而高于膽汁淤積型，同時(shí)ALP一般低于膽汁淤積型而高于肝細(xì)胞損傷型。

　　1.2.4肝血管損傷型

　　肝血管損傷型肝損傷主要損傷靶細(xì)胞為肝竇、肝靜脈和門(mén)靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞。其臨床分型主要有肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈鼻塞病、紫癜性肝病等。其中下文介紹的吡咯烷生物堿的草藥會(huì)引起肝血管損傷型的肝損傷。

　　2.導(dǎo)致肝損傷的主要中藥成分

　　2.1含萜類化合物潛在肝毒性的中藥

　　2.1.1含二萜類化合物的中藥

　　雷公藤雷公藤，系衛(wèi)矛科雷公藤屬植物。研究表明，雷公藤所含的生物堿、二萜類、三萜類及苷類均有一定的毒性，但二萜類成分毒性最大，其主要成分雷公藤甲素屬于一種二萜內(nèi)酯。在雷公藤甲素作用于體外的試驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以明顯的降低人體肝臟細(xì)胞L02的活性，抑制人體肝細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡。有關(guān)雷公藤誘導(dǎo)細(xì)胞肝毒性的說(shuō)法很多，暫時(shí)也沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。但現(xiàn)階段比較有說(shuō)服力的機(jī)制包括誘導(dǎo)線粒體損傷和鞘氨醇代謝調(diào)控機(jī)制。Yao等發(fā)現(xiàn)雷公藤是通過(guò)使線粒體凋亡的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，具體機(jī)制是雷公藤甲素細(xì)胞促進(jìn)凋亡蛋白的釋放和降低抗蛋白水平而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞在凋亡過(guò)程中伴隨著損壞線粒體膜導(dǎo)致迅速崩潰的電化學(xué)梯度進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞損傷。還有研究顯示雷公藤可以直接導(dǎo)致線粒體腫脹并且損傷線粒體功能，例如使線粒體膜去極化并且使線粒體運(yùn)轉(zhuǎn)孔開(kāi)放，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激性增強(qiáng)。以上研究表明線粒體功能障礙可能是雷公藤甲素導(dǎo)致肝損傷的一個(gè)重要因素。

　　黃藥子黃藥子是薯蕷科植物黃獨(dú)的塊莖，具有清熱解毒、涼血降火等功效。但由于其具有一定的肝腎毒性從而限制了黃藥子的臨床應(yīng)用。臨床上出現(xiàn)過(guò)每天服用黃藥子15g，連續(xù)6d出現(xiàn)高熱，并確診為藥物性肝炎。研究發(fā)現(xiàn)大鼠按350mg?kg－1的量灌胃黃藥子的醇提物出現(xiàn)ALP，ALT，AST和TB增高的狀況。有研究討論其機(jī)制可能與肝臟氧化應(yīng)激損傷相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)其主要成分黃獨(dú)素B為黃藥子中的一類二萜內(nèi)酯類成分。

　　2.1.2含三萜類化合物的中藥

　　川楝子川楝子的毒性被認(rèn)可了很長(zhǎng)時(shí)間，是一種傳統(tǒng)的毒性中藥。其主要活性成分川楝子素具有一定的毒性，川楝子素是一類呋喃三萜。唐大軒等在研究川楝子毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)川楝子對(duì)大鼠的肝臟、腎臟和大腦均有一定的危害，對(duì)肝臟的損傷表現(xiàn)在AST，ALT含量的升高?，F(xiàn)又有實(shí)驗(yàn)探究了川楝子中引起肝毒性的具體成分，其對(duì)川楝子進(jìn)行了組分研究。

　　柴胡柴胡是傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根。柴胡中成分較為復(fù)雜，其中包括皂苷、黃酮、揮發(fā)油、有機(jī)酸、多糖類等。柴胡藥理作用廣泛，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化之功效。然而，隨著柴胡的廣泛使用，臨床上關(guān)于柴胡的副作用報(bào)道越來(lái)越多，并且發(fā)現(xiàn)柴胡的主要毒性成分為皂苷，毒性作用靶器官為肝臟，因此把柴胡歸結(jié)為一種具有潛在肝毒性的中藥。

　　2.2含生物堿類潛在肝毒性的中藥

　　2.2.1含吡咯里西啶生物堿類中藥

　　紫菀紫菀又名青菀、紫倩，系菊科紫菀AstertataricusL.f.的干燥根及根莖，具有止咳祛痰、潤(rùn)肺下氣之功效，臨床上主要用于風(fēng)寒咳嗽、氣喘等。研究表明紫菀含有多種具有肝毒性的生物堿，主要為吡咯里西啶，其主要成分為clivorine（山岡橐吾堿），且clivorine是紫菀水提物中的主要成分。程敏等研究發(fā)現(xiàn)單次灌胃紫菀水提物大鼠體內(nèi)的GSH水平顯著下降，按10g?kg－1的灌胃量多次灌胃紫菀水提物大鼠體內(nèi)的ALT和AST升高。此外有臨床研究曾報(bào)道1例出生3個(gè)月的嬰兒每天誤飲含有Adenostylesalliariae的紫菀長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月后發(fā)生了較為嚴(yán)重的腹水和門(mén)靜脈高壓。

　　菊三七菊三七系Gynurasegetum（Lour.）Merr是菊科土三七屬植物，臨床上用來(lái)治療骨關(guān)節(jié)疾病，止痛，散瘀等。文獻(xiàn)報(bào)道利用超高效液相-質(zhì)譜的方法從誤服含吡咯里西啶的菊三七的病人血液中檢測(cè)到吡咯里西啶的代謝產(chǎn)物。而吡咯里西啶類化合物進(jìn)入體內(nèi)不會(huì)直接產(chǎn)生毒性，其毒性物質(zhì)是其代謝后的產(chǎn)物。并且臨床上發(fā)現(xiàn)了數(shù)例由菊三七導(dǎo)致肝小靜脈閉塞的案例。查閱國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肝小靜脈閉塞主要集中在服用含有吡咯烷類生物堿的中草藥。

　　2.3含蒽醌類肝毒性的中藥

　　2.3.1何首烏

　　何首烏，系蓼科植物何首烏的干燥塊根。何首烏在臨床上有廣泛的應(yīng)用，其主要成分包括蒽醌類、磷脂類、二苯乙烯苷類。何首烏的肝毒性在臨床上發(fā)生較為普遍，解放軍第三〇二醫(yī)院統(tǒng)計(jì)了從2009年1月到2014年1月曾服用何首烏而導(dǎo)致的藥物性肝損傷（DILI），共計(jì)158名患者。其中有66例為僅使用何首烏及其制劑而導(dǎo)致的DILI，占到該醫(yī)院那段時(shí)間內(nèi)由中藥所導(dǎo)致肝損傷的10%以上。并且根據(jù)臨床分型其中61例為肝細(xì)胞損傷型，4例為混合型，僅1例為膽汁淤積型?，F(xiàn)階段認(rèn)為何首烏導(dǎo)致肝毒性的物質(zhì)是其中的蒽醌類成分。何首烏在臨床上的肝毒性雖然比較常見(jiàn)，但其影響因素較多。不僅包括配伍，炮制和服藥方式等，而且何首烏的肝毒性還具有一定的特質(zhì)性。

　　2.3.2大黃

　　大黃與何首烏一樣屬于蓼科植物，具有清濕熱、瀉火、祛瘀解毒功效。但有部分研究表明大黃中的蒽醌類和鞣質(zhì)類具有一定的肝毒性。大黃對(duì)小鼠的肝毒性體現(xiàn)在血清中轉(zhuǎn)氨酶的變化，研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷氨?；D(zhuǎn)移酶（γ-GT）隨著大黃給藥濃度的增加有升高的趨勢(shì)。有研究使用不同年齡的大鼠服用大黃進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幼年大鼠服用不同濃度的大黃總提物一段時(shí)間后均無(wú)死亡病例，而老年大鼠服用較高3個(gè)劑量組的動(dòng)物出現(xiàn)死亡的情況，大黃導(dǎo)致的肝損傷僅能在老年大鼠身上觀察到，而且伴隨著白介素的升高，可以推測(cè)出大黃誘導(dǎo)肝毒性的機(jī)制可能是白介素誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)而發(fā)生的。

　　2.4含揮發(fā)油類潛在肝毒性的中藥

　　2.4.1艾葉揮發(fā)油類

　　艾葉為菊科植物艾的干燥葉，具有祛寒止痛的功效。近年來(lái)，隨著艾葉在臨床的使用日益廣泛，其不良反應(yīng)報(bào)道日益增多。在《中國(guó)藥典》2015年版記載中，艾葉“有小毒”。同時(shí)對(duì)于艾葉的毒性研究也受到重視。有研究發(fā)現(xiàn)，服用艾葉揮發(fā)油劑量為（0.13～0.25）mL?kg－1的小鼠第1天ALT和AST即明顯升高，給藥后第3天肝毒性明顯，在給藥7d后，血清中ALT，AST，AKP和TBI升高，ALB降低并且伴有肝體比值增高，該試驗(yàn)對(duì)比艾葉水提物和醇提物的急性毒性，發(fā)現(xiàn)艾葉中揮發(fā)油成分對(duì)大鼠的肝臟影響最大。

　　2.4.2薄荷揮發(fā)油

　　薄荷是唇形科植物薄荷MenthahaplocalyxBriq.地上干燥的部分，在我國(guó)是一種較為普遍的中藥，其應(yīng)用比較廣泛，具有疏散風(fēng)熱、清利頭目、利咽、透疹、疏肝行氣等功效。薄荷的成分包括揮發(fā)油、黃酮、氨基酸類等，其中揮發(fā)油是其主要成分。薄荷揮發(fā)油在發(fā)揮藥效的同時(shí)，其毒性也被人們所認(rèn)識(shí)。有人曾用薄荷揮發(fā)油和薄荷水提成分對(duì)小鼠單次給藥。其中薄荷揮發(fā)油劑量在0.2～0.5mL?kg－1，水提組分劑量在3.0～64.0g?kg－1的情況下，小鼠血清中ALT，AST升高，并且隨著劑量的增大而逐漸升高。薄荷揮發(fā)油部分的肝毒性可見(jiàn)一斑。其同時(shí)肝組織明顯腫大，肝指數(shù)增大。單次給藥就呈現(xiàn)出一定的急性肝毒性。為了探究薄荷引起肝毒性的機(jī)制，不同課題組都展開(kāi)了一系列的研究。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)薄荷油在使小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)。小鼠肝組織內(nèi)的SOD含量降低而MDA含量升高，這2項(xiàng)指標(biāo)都是反映肝臟內(nèi)氧化程度。因此可見(jiàn)薄荷油損傷肝細(xì)胞機(jī)制與過(guò)氧化性有一定關(guān)系，推斷發(fā)生炎癥反應(yīng)也是薄荷油致肝毒性的機(jī)制之一。因此薄荷油導(dǎo)致機(jī)體潛在肝毒性的機(jī)制比較復(fù)雜，暫時(shí)還沒(méi)有一個(gè)絕對(duì)的明確機(jī)制。

　　3.展望

　　中藥產(chǎn)生毒副作用的因素眾多，其中重要的原因是由于中藥的成分比較復(fù)雜。中藥在發(fā)揮藥效的時(shí)候是通過(guò)多靶點(diǎn)、多層次、多途徑地整體和系統(tǒng)的調(diào)控生物網(wǎng)絡(luò)病理改變，因此中藥帶來(lái)的副作用的機(jī)制也極其復(fù)雜。中草藥的使用應(yīng)以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，根據(jù)辨證論治選擇組方。合理配伍也可以達(dá)到安全使用中藥的目的。反之，則會(huì)加重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。中藥是我國(guó)醫(yī)藥中的瑰寶，在歷史的長(zhǎng)河中依然流傳至今就說(shuō)明它們?cè)谥委熂膊≈邪l(fā)揮了重要的作用。所以徹底地、詳盡地、多方位地闡述中藥的毒副作用對(duì)中藥的進(jìn)一步發(fā)展具有很好的促進(jìn)作用，并且通過(guò)“臨床-實(shí)驗(yàn)室-臨床”的研究路徑有也有助于中藥健康地長(zhǎng)期發(fā)展。